Expression von Proteinase-aktivierten Rezeptoren in neoplastischem Gewebe unter besonderer Berücksichtigung des Colon- und Pankreaskarzinoms

Elste, Andrea Pia

Proteinase-aktivierte Rezeptoren (PAR 1-4) sind G-Protein gekoppelte, 7-transmembran Rezeptoren mit einem einzigartigen Aktivierungsmechanismus. Körpereigene Proteinasen wie Thrombin, Trypsin oder Kallikreine können, genauso wie synthetisch hergestellte Peptide, die Rezeptoren aktivieren oder blockieren. Im Tumorgewebe verschiedenster Entitäten wurde die Expression von PAR-1 und PAR-2 in erhöhter Konzentration nachgewiesen. Diese Überexpression in malignem Gewebe kann zu einer Verstärkung von Invasion, Wachstum und Metastasierung der Karzinomzellen führen. Die Funktion von PAR-3 und PAR-4 im Tumor ist noch unklar. Ziel dieser Arbeit war es, eine Übersicht über die Expression und Coexpression der PAR im menschlichen Tumor zu erstellen. Die Expression im Adenokarzinom des Kolons und des Pankreas, sowie die Rolle von PAR-1 und PAR-2 in der Karzinogenese des Kolonkarzinoms, sollten genauer untersucht werden. Mit Hilfe einer umfassenden Literaturrecherche wurde ein Übersichtsartikel über die Expression von PAR 1-4 im menschlichen Tumor erstellt und im „Journal of Molecular Histology“ veröffentlicht. Via Immunhistochemie wurde die Expression der PAR im Pankreaskarzinom und Adenokarzinom des Kolons untersucht. Es wurden Proben von 145 Pankreas- bzw. 414 Kolontumoren auf insgesamt 5 Gewebeträger gebracht und mit Antikörpern gegen PAR 1-4 gefärbt. Es folgte eine mikroskopische Auswertung. Die Expressionsdichte der PAR wurde mit klinischen Daten wie dem Tumorstadium und dem Grading korreliert. Die statistische Auswertung erfolgte mit SPSS. Von 10 Kolontumoren, die auf dem Boden eines Adenoms entstanden, wurden histologische Schnitte vom Normalgewebe, Adenom und Karzinom angefertigt und mit Antikörpern gegen PAR-1 und PAR-2 gefärbt. Die Literaturrecherche zeigte eine ubiquitäre Expression von PAR-1 und PAR-2. In mehr als 70% der untersuchten Tumorgewebe konnte ein positiver Nachweis erbracht werden. PAR-3 Expression wurde bisher nur auf Nieren- und Leberkarzinomen nachgewiesen. PAR-4 ist im Tumor wenig untersucht und seine Bedeutung schwer zu beurteilen. Die immunhistochemische Analyse der Pankreaskarzinome und Kolonkarzinome bestätigte eine hohe Expression von PAR-1 und PAR-2. PAR-3 konnte bei 48\% der Pankreaskarzinome und 19,2% der Kolonkarzinome nachgewiesen werden. Ein Nachweis von PAR-4 gelang mit dem eingesetzten Antikörper nicht. Die hohe Expressionsdichte von PAR-1 und PAR-2 weist auf deren funktionelle Aktivität bei der Entwicklung von Tumoren hin. Die Untersuchung von Adenom- und Karzinomsequenzen des Kolons konnte die in der Literatur beschriebene Bedeutung der PAR für die Adenom Karzinom-Sequenz allerdings nicht bestätigen. Auffällig war nur eine Steigerung der Expressionsdichte im Tumorstroma und an den Blutgefäßen der Tumoren im Vergleich zu Adenom und Normalgewebe. Die Expression von PAR-3 wies nicht eindeutig auf eine entscheidende Rolle bei der Entwicklung und Progression von Tumoren hin. Die Untersuchung der Coexpression zwischen den einzelnen PAR zeigte einen schwachen Zusammenhang. Ein funktioneller Synergismus ist nicht auszuschließen. Die Ergebnisse dieser Arbeit sollten zu weiterführenden Untersuchungen zu PAR-1 und PAR-2 führen. Eine gezielte pharmakologische Blockade von PAR-1 und PAR-2 könnte zum Beispiel im Tiermodel auf einen therapeutischen Erfolg untersucht werden.

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Elste, Andrea Pia: Expression von Proteinase-aktivierten Rezeptoren in neoplastischem Gewebe unter besonderer Berücksichtigung des Colon- und Pankreaskarzinoms. 2012.

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