Wirkung mehrfach ungesättigter Fettsäuren auf spannungsabhängige Kaliumkanäle

Köhler, Annemarie GND

In der vorliegenden Arbeit wurden elektrophysiologische Experimente an spannungsabhängigen Kaliumkanälen (Kv-Kanäle) mittels der ”patch-clamp“ Technik durchgeführt, um den Wirkmechanismus mehrfach ungesättigter Fettsäuren (PUFA- polyunsaturated fatty acid) zu untersuchen. Die generelle Aufgabe von Kv-Kanälen besteht darin, das Ruhemembranpotential durch die Leitung von Kaliumionen von intra- nach extrazellulär nach einer Membrandepolarisation wieder herzustellen. Stellvertretend für die Familie der Kv-Kanäle wurden experimentelle Untersuchungen am Shaker IR ( 6-46)-, Kv2.1- und Kv3.1-Kanal durchgeführt. Während der Shaker-Kanal in der Fruchtfliege ”Drosophila melanogaster“ exprimiert wird, sind der Kv2.1- und Kv3.1-Kanal u.a. in Neuronen, im Pankreas, in Kardiomyozyten oder in den glatten Gefäßmuskelzellen des Menschen zu finden. Den 12 Subfamilien der Kv-Kanäle gemein ist deren molekularer Aufbau bestehend aus vier gleichen Untereinheiten, wobei sich jede aus sechs Transmembrandomänen S1-S6) und dem intrazellulärem N- bzw. C-Terminus zusammensetzt. Dabei bilden die Transmembransegmente S1-S4 die Spannungssensordom¨ane und S5 und S6 mit dazwischenliegender ”P-Schleife“ die Porendomäne einer -Untereinheit. Nach Öffnung durch Membrandepolarisation zeigen viele Kv-Kanäle eine starke Abnahme der Aktivität. Dieses Verhalten wird als Inaktivierung bezeichnet und beeinflusst maßgeblich die Dauer und Frequenz von Aktionspotentialen in z.B. Neuronen und Muskelzellen. Gegenwärtig werden zwei Inaktivierungsmechanismen unterschieden: ”N-type“- und ”C-type“ Inaktivierung. Bei der ”N-type“- oder auch ”ball-and-chain“ Inaktivierung handelt es sich um einen sehr schnellen Inaktivierungsmechanismus. Dabei dringen Polypeptidketten des N-Terminus (sogenannte Inaktivierungsdomänen)ähnlich einem ”open-channel“ Blocker in die Pore ein und verschließen diese. Im Rahmen der langsamer ablaufenden ”C-type“ Inaktivierung kommt es zu Konformationsänderungen im Bereich der ¨außeren Pore und des Selektivitätsfilters, was einen Verlust der Ionenleitfähigkeit (Porenkollaps) zur Folge hat. Ein weiterer erst seit einigen Jahren bekannter Inhibitionsmechanismus, welcher der ”N-type“ Inaktivierung ähnelt, ist die Inhibition durch PUFA (u.a. Arachidonsäure und Anandamid). Der molekulare Mechanismus der PUFA-Inhibition ist derzeit nicht abschließend geklärt und Gegenstand dieser Arbeit.

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Köhler, Annemarie: Wirkung mehrfach ungesättigter Fettsäuren auf spannungsabhängige Kaliumkanäle. 2012.

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