TNFα sensibilisiert nozizeptive C- und Aδ-Nervenfasern des Kniegelenks der Ratte für mechanische Reize

Löser, Stefan

Ziele: Entzündliche Gelenkprozesse sind in der Regel sehr schmerzhaft, wobei Schmerzen auch bei sonst nicht schmerzhaften Bewegungen auftreten (mechanische Hyperalgesie). Diese Hyperalgesie wird u.a. durch die Sensibilisierung der nozizeptiven Nervenfasern für mechanische Reize hervorgerufen. TNFα tritt in der jüngsten Vergangenheit vermehrt als Schmerzmediator bei schmerzhaften Gelenken in den Vordergrund, wodurch die Therapie der rheumatoiden Arthritis mit den sogenannten Biologicals auch zunehmend unter dem Aspekt der Analgesie betrachtet wird. Die bisherigen Studien zur Wirkung von TNFα bei Schmerzen bezogen sich v.a. auf zentrale Wirkungen bei neuropathischen Schmerzen oder wurden in vitro durchgeführt. Diese Studie untersucht erstmals die periphere Wirkung von TNFα direkt an den Nervenendigungen im Gelenk und in vivo. Methode: Hierzu wurden bei narkotisierten Ratten Aktionspotentiale von nozizeptiven C- und Aδ-Fasern abgeleitet, welche das Kniegelenk innervieren. TNFα, Etanercept und ein p38-MAPKBlocker wurden direkt in den entsprechenden Kniegelenkspalt injiziert, während Diclofenac intraperitoneal appliziert wurde. Die Antworten der Nervenfasern wurde während noxischer und innoxischer Rotation des Gelenks aufgezeichnet und ausgewertet. Ergebnisse: Die Injektion von TNFα führte zu einem schnellen und lang andauernden Anstieg der Erregbarkeit der C- und Aδ-Fasern. Dieser Effekt war konzentrationsabhängig und ließ sich mittels simultaner und späterer Applikation von Etanercept unterdrücken bzw. partiell revidieren. Ebenso wurde die Erregbarkeitssteigerung unter Einsatz einer vorherigen systemischen COX-Blockade mit Diclofenac verhindert. Allerdings gelang dies erst bei der Verwendung von 4 mg Diclofenac je kg Körpergewicht, während eine niedrigere Konzentration von 2 mg je kg Körpergewicht keinen Einfluss zeigte. Auch durch die gleichzeitige Blockade der p38-MAPK konnte eine Zunahme der Antworten unter TNFα verhindert werden. Schlussfolgerungen: TNFα ist im Gegensatz zu vielen anderen Schmerzmediatoren in der Lage, nozizeptive Nervenfasern über einen längeren Zeitraum für mechanische Reize zu sensibilisieren und es nimmt direkten Einfluss auf die peripheren Nervenendigungen im Gelenk. Somit liegt nahe, dass TNFα bei der mechanischen Hyperalgesie eine entscheidende Stellung einnimmt. Die Wirkung von Diclofenac ist funktionell gegensätzlich zu der von TNFα, wodurch ein Einfluss von Prostaglandinen bei der TNFα-Wirkung zu vermuten ist oder beide Substanzen sich an anderer Stelle, wie z.B. TTX-resistenten Na+-Kanälen, in ihrem Signalweg überschneiden. In den Gelenkspalt injiziertes Etanercept hemmt gleichfalls die periphere Wirkung von TNFα auf nozizeptive Nervenfasern. Es könnte diskutiert werden, ob die intraartikuläre Etanerceptapplikation bei monoartikulären Gelenkentzündungen eine therapeutische Option dargestellt. Aufgrund der erfolgreichen Blockade der peripheren TNFα-Wirkung durch die Inhibierung der p38-MAPK muss angenommen werden, dass diese Kinase eine entscheidende Rolle bei der Wirkung von TNFα auf nozizeptive Nervenfasern einnimmt. Diese wird wahrscheinlich durch die Aktivierung TTXresistenter Na+-Kanäle vermittelt.

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Löser, Stefan: TNFα sensibilisiert nozizeptive C- und Aδ-Nervenfasern des Kniegelenks der Ratte für mechanische Reize. 2012.

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