Einfluss regulatorischer T-Zellen auf die T-Zellaktivierung und den klinischen Verlauf der EAE

Berg, Sebastian

In meiner Arbeit stelle ich Ergebnisse vor, die einen Einfluss von Foxp3+ Treg-Zellen auf die EAE veranschaulichen. Ich konnte demonstrieren, dass die Depletion von Foxp3+ Treg-Zellen in einem beschleunigten und schwereren klinischen Verlauf der EAE resultiert. Durch eine differenzierte Betrachtung der Auswirkung der Depletion auf verschiedene Phasen der EAE konnte ich darstellen, dass die immunregulatorische Funktion der Treg-Zellen am bedeutendsten in der präklinischen Induktionsphase ist. Eine Depletion in den anderen Phasen führt ebenso zu einer Exazerbation der Erkrankung, welche jedoch in der Induktionsphase am stärksten ausgebildet ist. Diese Beobachtung spricht dafür, dass Treg-Zellen neben ihrer therapeutischen Bedeutung für die EAE vor allem eine prophylaktische Funktion ausüben, indem sie in der präklinischen Phase den Ausbruch der Erkrankung hemmen. Dennoch lässt sich auch ein begrenzter Einfluss der Treg-Zellen auf die Symptomatik bereits erkrankter Versuchstiere nachweisen. Diese Ergebnisse sind besonders bedeutsam für die Etablierung einer gezielten Therapie der Multiplen Sklerose. Für MSPatienten spielt die prophylaktische Funktion der Treg-Zellen nur eine untergeordnete Rolle, da sie sich bereits in der klinischen Phase der Erkrankung befinden. Hierbei unterstützen meine Ergebnisse aktuelle Meinungen bezüglich einer Treg-basierten Therapie. Immuntherapie mit Treg-Zellen beispielsweise autologer Transfer von in vitro expandierten Treg-Zellpopulationen in MS-Patienten zur Kontrolle eines akuten Schubs gilt als attraktives Ziel momentaner Überlegungen. Depletions- und Transferexperimente am EAE-Modell sowie Untersuchungen der Treg-Zellfunktion von MS-Patienten lassen schlussfolgern, dass die Erhöhung der Anzahl und/oder Funktionalität der Treg-Zellen den Verlust der Selbsttoleranz beheben kann. Allerdings lassen sich die Daten aus den Tierexperimenten nicht eins zu eins übertragen. Humane Treg-Zellen verhalten sich möglicherweise etwas anders als ihre murinen Gegenstücke. Weitere Forschung wird daher notwendig sein, um ein genaues Verständnis dieser Zellen im Menschen zu erlangen. Darüber hinaus konnte ich zeigen, dass die Depletion der Treg-Zellen zu einer stärkeren Aktivierung von Effektor-T-Zellen respektive Zytokinproduktion führt. Damit lassen sich die beobachteten klinischen Auswirkungen der Depletion auf zytologischer Ebene erklären. Treg-Zellen mildern demnach die Symptomatik der EAE ab, indem sie die Aktivierung von Effektor-T-Zellen hemmen. Davon sind sowohl IFN-γ- als auch TNF-α-, IL-17- und IL-22-7 Schlussfolgerungen 79 produzierende Zellen in den sekundär lymphatischen Organen betroffen. Im ZNS lässt sich diese Hemmung jedoch nur für IFN-γ- und TNF-α-Produzenten beschreiben. Daraus leite ich ab, dass IL-17+ Zellen sowie IL-22+ Zellen im ZNS resistent gegenüber der immunregulatorischen Wirkung von Treg-Zellen sind. Eine derartige Resistenz der Effektor-TZellen im ZNS wurde bereits durch Korn et al. demonstriert (Korn et al. 2007). Folglich lässt sich überlegen, ob die speziellen immunologischen Verhältnisse im ZNS die Resistenz von Effektor-T-Zellen beeinflussen und damit die Aufrechterhaltung der Selbsttoleranz behindern. Schließlich lassen sich aus meinen Ergebnissen weitere Aussagen zur Wirkung von Diphtherietoxin und Pertussistoxin treffen. Jüngste Veröffentlichungen bestätigen meine Beobachtungen, dass die Kombination von höheren Dosen beider Gifte die Toxizität in Mäusen induziert (Meyer Zu Horste et al. 2010). Ungeachtet dessen konnte ich demonstrieren, dass sich die toxischen Wechselwirkungen von Diphtherietoxin und Pertussistoxin dosisabhängig entfalten und bei niedrigen Dosen minimiert werden. Desweiteren zeigen meine Ergebnisse, dass die Depletion von Foxp3+ Treg-Zellen die Notwendigkeit von Pertussistoxin für die Induktion der EAE aufhebt. Insofern lassen sich neue Erkenntnisse über die zellbiologischen Vorgänge während EAE-Induktion sowie über die Wirkung von Pertussistoxin ableiten. Diese können bei der Weiterentwicklung des Modells und der Erforschung der pathogenetischen Grundlagen der EAE helfen.

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Berg, Sebastian: Einfluss regulatorischer T-Zellen auf die T-Zellaktivierung und den klinischen Verlauf der EAE. 2012.

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