Somatostatinrezeptoren und Neuroendokrine Tumore : Molekulare Bildgebung mittels PET/CT und Korrelation zur Immunhistochemie

Peter, Luisa GND

Seit Mitte der 1980er Jahre ist bekannt, dass gastroenteropankreatische neuroendokrine Tumore (GEP-NET) Somatostatinrezeptoren (SSTR) überexprimieren. Die Somatostatin-Rezeptor-PET/CT mit 68Ga-markierten Somatostatinanaloga (SMS-R-PET/CT) gilt heute als Goldstandard zur Diagnostik von GEP-NET. Die dafür genutzte Rezeptorüberexpression ist mittlerweile nicht nur wichtiger Bestandteil der Diagnostik, sondern stellt auch die Grundlage in der symptomatischen und kurativen Therapie dieser Tumorentitäten dar, z.B. mittels Octreotid und/oder radioaktiv markierter Somatostatinanaloga SMS-Analoga). Mit der Entwicklung von spezifischen Antikörpern für den immunhistochemischen Nachweis von SSTR steht eine Methode zur Verfügung, die eine in vitro-Evaluation der Patienten mit GEP-NET vor einer in vivo-Therapie ermöglicht. Die vorliegenden Untersuchungen sollten die Frage klären, ob eine Korrelation besteht zwischen der im SMS-R-PET/CT anhand von Standardized Uptake Values (SUV) gemessenen SSTR-Dichte auf GEP-NET und/oder deren Metastasen und der danach immunhistochemisch an operativ gewonnenem Tumorgewebe bestimmten Intensität der Expression der fünf SSTR-Subtypen. Hierzu erfolgte eine genaue immunhistochemische Quantifizierung der SSTR-Verteilung aller fünf SSTR-Subtypen auf neuroendokrinem Tumorgewebe. Zukünftig könnte damit eine Aussage zur Wahrscheinlichkeit des Ansprechens auf eine Therapie mit SMS-Analoga ermöglicht und ein Bezug zur Darstellung im SMS-R-PET/CT hergestellt werden. Weiterhin wurde untersucht, ob ein Zusammenhang zwischen klinischen bzw. histopathologischen Merkmalen von GEP-NET und dem SSTR-Status besteht. Aufgrund der Verwendung von unterschiedlichen immunhistochemischen Scores für die Bewertung der Tumorpräparate, war eine zusätzliche Zielsetzung der Arbeit, die Zuverlässigkeit der verwendeten Scores (IRS und Her2/neu) zu überprüfen. Bei 34 Patienten mit histologisch nachgewiesenen GEP-NET wurden 44 verschiedene Tumorproben mit spezifischen Antikörpern auf SSTR1 - 5 immunhistochemisch untersucht und quantitativ mittels Her2-Score sowie dem Immunreaktiven Score nach Remmele und Stegner (IRS) ausgewertet. In 26 Fällen war eine exakte Übereinstimmung der Tumorlokalisation auf den präoperativ mit 68Ga-DOTANOC bzw. -DOTATATE erfolgten SMS-R-PET/CT-Scans und dem Operationspräparat nachvollziehbar. Unter Berücksichtigung des Partialvolumeneffektes für Läsionen kleiner als 15 mm, konnten für die Berechnung von maximalen SUV (SUVmax) 14 Fälle und für mittlere SUV (SUVmean),MTD (= molekularer Tumordurchmesser) und MTV (= molekulares Tumorvolumen) 13 Fälle der mit 68Ga-DOTANOC erfolgten PET/CT-Scans einbezogen werden. Die Höhe des IRS für den SSTR2A korrelierte hochsignifikant (p<0,001) mit SUVmax und SUVmean (p<0,01). Auch für den SSTR 5 konnte eine signifikante Korrelation zwischen der Höhe des IRS und SUVmax (p<0,05) gezeigt werden. Bei der Verwendung des Her2-Scores ergab sich dagegen kein signifikanter Zusammenhang zwischen den in vitro- und in vivo-Ergebnissen. Die Höhe des SSTR2A-IRS-Scores korrelierte auch mit der Stärke der Chromograninfärbung und zeigte einen inversen Zusammenhang zum Grading. SSTR 2A und 3 dominierten in den Tumorproben mit einer Häufigkeit zwischen 70% und 88%. Die Inzidenz der Subtypen 1, 4 und 5 lag zwischen 45% und 55%; weniger als 5% waren negativ für alle SSTR-Subtypen. Außerdem konnte ein positiver Zusammenhang zwischen dem Vorhandensein der SSTR-Subtypen 1 und 4, 1 und 5 sowie 4 und 5 nachgewiesen werden. Zwischen IRS-Klassifikation und Her2-Score fand sich nur eine mäßige Korrelation von 0,4 - 0,6 (ausgenommen SSTR 5). Der IRS war dabei zuverlässiger für die immunhistochemische Bewertung von GEP-NET, da er auch der Heterogenität der zytoplasmatischen Färbung der Subtypen 1 und 3 - 5 gerecht wurde. In der vorliegenden Arbeit wurden erstmalig alle fünf immunhistochemisch charakterisierten SSTR-Subtypen mit SUV-Bestimmungen im SMS-R-PET/CT korreliert. Der immunhistochemische Nachweis könnte künftig sowohl für die Indikationsstellung zur Durchführung einer Rezeptor-PET/CT, als auch für die Patientenindividuelle Auswahl des optimalen Peptids – insbesondere hinsichtlich einer Radiorezeptortherapie – Bedeutung erlangen. Mit über 15 verschiedenen SSTR-Konstellationen konnte ein individuelles SSTR-Expressionsmuster von GEP-NET mit variabler Dichte und Intensität nachgewiesen und ein Zusammenhang zwischen den Subtypen 1 und 4, 1 und 5 bzw. 4 und 5 dargestellt werden. Die hohe Inzidenz aller Subtypen rückt deren Bedeutung für die Entwicklung spezifischer Therapien weiter in den Vordergrund. Dabei war der IRS dem Her2-Score für die immunhistochemische Auswertung eindeutig überlegen und sollte künftig als Standard verwendet werden. Weiterhin wurde gezeigt, dass der Differenzierungsgrad Einfluss auf den SSTR 2A-Status eines Tumors hat. Damit bestätigt sich die Vermutung, dass der Verlust der SSTR-Expression einen Wachstumsvorteil für Tumore darstellt.

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Peter, Luisa: Somatostatinrezeptoren und Neuroendokrine Tumore. Molekulare Bildgebung mittels PET/CT und Korrelation zur Immunhistochemie. 2012.

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