"Identifizierung und Charakterisierung von CAR 4/6 als neue Spleißvariante des Coxsackie Adenovirus Rezeptors : ein putatives Onkogen?"

Marit@Dietel

Der Coxsackie-Adenovirus-Rezeptor ist an Zell-Zell-Kontakten lokalisiert und vermittelt sowohl Adhäsion als auch Zell-Zell-Kommunikation. Hiermit beeinflusst er Embryonalentwicklung und Geweberegeneration. Aktuell sind 5 alternativ gespleißte CAR-Isoformen bekannt, die in Lokalisation und Funktion variieren. Im Kontext der Karzinogenese geht CAR-Verlust mit erhöhter Invasivität und Metastasierung einher. Widersprüchliche Arbeiten zur CAR-Expression in der Tumorgenese stützen jedoch Spekulationen, dass CAR auch als Onkogen agieren kann. Um Änderungen in der Expression von CAR mit Tumorprogression zu korrelieren, erfolgte die Etablierung einer spleißvarianten spezifischen qRT-PCR. Nach Parallelamplifikation aller Exon 1 und 7 umfassenden Isoformen fand sich ein unerwartetes Produkt. Sequenzanalysen offenbarten die Präsenz einer neuen CAR-Isoform aus den Exons 1-4, 6 und 7 (CAR4/6). Nach Umklonierung von CAR4/6 und CAR6/7 bestätigte deren ektopische Expression die membranständige Lokalisation beider Isoformen. Western Blots validierten korrekte Molekulargewichte. Analysen zur CAR-Expression in Normalgeweben generierten ubiquitäre Signale für CAR6/7, wohingegen die meisten Gewebe CAR4/6-negativ erschienen. Diese differenzielle Expression wurde in Gewebe von zervikalem Normalepithel, hochgradigen zervikalen intraepithelialen Neoplasien (CIN2/3) und Plattenepithelkarzinomen der Zervix validiert. Während CAR6/7 in allen Proben nachweisbar war, exprimierte normales Zervixgewebe kein CAR4/6. In 42 % aller CIN2/3 und den meisten Tumoren war CAR4/6 jedoch präsent. Eine positive Korrelation zwischen CAR4/6 und dem Nachweis nodaler Metastasen impliziert eine prognostische Relevanz dieser Variante. Die ektopische CAR4/6-Expression verstärkte proliferatives und invasives Potenzial von Zellen und vermittelte zelllinienabhängig migratorische und adhäsive Effekte. Zusammengenommen suggerieren diese Daten durchaus eine mögliche Rolle von CAR4/6 in der Progression von Tumoren.

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Marit@Dietel: "Identifizierung und Charakterisierung von CAR 4/6 als neue Spleißvariante des Coxsackie Adenovirus Rezeptors. ein putatives Onkogen?". 2012.

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