TEAM als neues Hochdosischemotherapieprotokoll vor autologer Stammzelltransplantation bei Patienten mit rezidivierten oder therapierefraktären Lymphomerkrankungen

Pester, Frank

Für Patienten mit einem aggressiven Non-Hodgkin-Lymphom oder einem Hodgkin-Lymphom im ersten Rezidiv beziehungsweise bei unzureichendem Ansprechen der Primärtherapie stellt die Hochdosischemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation seit den 90er Jahren des letzten Jahrhunderts ein Standardtherapieverfahren dar und konnte die 5-Jahres-Überlebensrate im ersten Rezidiv von knapp 20 % auf 50 % steigern. Hauptsächlich für die Hochdosischemotherapie bei Patienten mit Hodgkin-Lymphomen, aber auch für Patienten mit Non-Hodgkin- Lymphomen hat sich das BEAM-Protokoll (BCNU, Etoposid, Ara-C, Melphalan) weltweit als am häufigsten genutzter Standard durchgesetzt. Eine sichere Überlegenheit des BEAM-Protokolls gegenüber alternativen Protokollen konnte allerdings bisher noch nicht belegt werden. Insbesondere im Hinblick auf die pulmonalen Spätkomplikationen einer auf BCNU basierenden Chemotherapie wurde in der Abteilung für Hämatologie und Onkologie der Klinik für Innere Medizin II an der Friedrich-Schiller-Universität in Jena ein alternatives Hochdosischemotherapieprotokoll unter Austausch von BCNU mit Thiotepa etabliert. Als Einzelfallentscheidung für jeden Patienten wurde bei Vorliegen klinischer und anamnestischer Risiken, insbesondere im Hinblick auf pulmonale Komplikationen, das TEAM-Protokoll (Thiotepa, Etoposid, Ara-C, Melphalan) in die therapeutische Planung mit eingeschlossen. Im Zeitraum von Juni 1998 bis Juli 2007 wurden insgesamt 58 Patienten mit einer fortgeschrittenen malignen Lymphomerkrankung einer Hochdosischemotherapie nach dem BEAM- (31 Patienten) oder TEAM-Protokoll (27 Patienten) mit nachfolgender autologer Stammzelltransplantation zugeführt. Aufgrund des nicht randomisierten, retrospektiven Charakters dieser Studie stellten sich die beiden Behandlungsgruppen bezüglich der Verteilung einzelner Risikomerkmale statistisch signifikant differierend voneinander dar. Unter dem Gedanken einer Reduzierung der therapieassoziierten Toxizität durch den Einsatz des TEAM-Protokolls zeigten die in dieser Gruppe behandelten Patienten bezüglich des bisherigen Therapieansprechens, der Anzahl an Vortherapien und dem Vorhandensein pulmonaler Einschränkungen ein deutlich höheres Risikoprofil als Patienten der BEAM-Gruppe. Ein spezifisch für das hier betrachtete Patientenkollektiv erarbeitetes, semiquantitatives Abbildungsverfahren des jeweiligen Risikoprofils war in der Lage diese Unterschiede zu veranschaulichen und in die weitere Auswertung und Interpretation mit einfließen zu lassen. Neben einer erhöhten Rate an klinisch signifikanten Akuttoxizitäten unter der Infusion des BCNU lagen die Organtoxizitäten in beiden Therapiegruppen in einem vergleichbaren Rahmen. In der TEAM-Gruppe erschienen sekundäre Lungenfibrosen oder andere pulmonale Spätkomplikationen seltener aufzutreten. Die Phase der Leukopenie hielt in der TEAM-Gruppe signifikant um einen Tag länger an als in der BEAM-Gruppe. Die Therapieergebnisse bezogen auf das Gesamtkollektiv mit einer 5-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit von 53 – 79 % (TEAM versus BEAM) zusammen mit einer niedrigen therapieassoziierten Mortalität von 1,7 % und einer hohen Remissionsinduktionsrate von 79 % (Komplettremissionen plus partielle Remissionen) bei Patienten ohne Vorliegen einer initialen Komplettremission vor Einleitung der Hochdosischemotherapie zeigten sich auch im internationalen Vergleich als sehr zufriedenstellend. Diskriminiert auf die beiden Therapiegruppen fiel bezüglich des Gesamtüberlebens jedoch eine signifikante Unterlegenheit des TEAM-Protokolls auf. Diese Unterlegenheit spiegelte sich zusätzlich mit deutlicher Tendenz auch in Bezug auf das progressionsfreie Überleben wieder. Als Ursachen hierfür können zum einen die erhöhte Kumulation von Risikofaktoren als auch die schlechten Therapieergebnisse in der Behandlung von Patienten mit einem Hodgkin-Lymphom innerhalb der TEAM-Gruppe diskutiert werden. Isoliert für Patienten mit einem Non-Hodgkin-Lymphom und einem mittleren Risikoprofil erschienen die beiden Therapieprotokolle gleichwertig. Somit kann das TEAM-Protokoll als gleichwertige Alternative zum BEAM-Protokoll in der Hochdosischemotherapie vor autologer Stammzelltransplantation therapierefraktärer und rezidivierter Lymphome nicht sicher etabliert werden. Insbesondere in der Anwendung bei Patienten mit einem Hodgkin-Lymphom und Patienten mit einer fehlenden Komplettremission vor Einleitung der Hochdosischemotherapie zeigte sich das TEAM-Protokoll deutlich unterlegen. Ob unter Umständen eine Dosisintensivierung von Thiotepa dieses Ungleichgewicht aufheben kann, müssen nachfolgende Studien zeigen.

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Pester, Frank: TEAM als neues Hochdosischemotherapieprotokoll vor autologer Stammzelltransplantation bei Patienten mit rezidivierten oder therapierefraktären Lymphomerkrankungen. 2012.

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