Einfluss von Dexamethason auf die CYP-Induktion durch den Modellinduktor Phenobarbital an Rattenleberschnitten in vitro

Rohländer, Stefanie GND

Präzisionsleberschnitte haben sich als geeignetes In-vitro-Modell für die Induktion verschiedener Cytochrom-P450 (CYP)-Formen bewährt. Der Zweck der Untersuchungen bestand darin zu prüfen, inwiefern Schwankungen im hepatischen CYP-Expressionsmuster, z.B. ausgelöst durch CYP-Induktoren in vivo, Auswirkungen auf In-vitro-Testungen der CYP-Induktion haben können. Bei der angestrebten Nutzung von humanem Lebergewebe ist für solche Tests mit großen Unterschieden ohne Einflussmöglichkeiten bezüglich Gewebeeigenschaften zu rechnen. In dieser Arbeit wurde der Teilaspekt der Phenobarbital (PB)-abhängigen Induktion des CYP2B1 unter dem Einfluss des CYP3A-Modellinduktors Dexamethason (DEXA) an Leberschnitten weiblicher Ratten untersucht. Im Mittelpunkt stand dabei die In-vitro-Induktion des CYP2B1-Isoenzyms durch PB in Leberschnitten nach Vorbehandlung der Ratten mit DEXA in vivo (4mg/kg Körpermasse (KM) an 3 aufeinander folgenden Tagen). Neben diesem In-vivo-Versuch wurde in weiteren In-vitro-Versuchsreihen die CYP2B1-Induktion an Rattenleberschnitten nach alleiniger PB-Exposition, nach simultaner DEXA- und PB-Exposition und nach sukzessiver DEXA- und PB-Exposition geprüft. PB wurde in den Konzentrationen von 5, 10, 50 und 100 µM eingesetzt. Für DEXA wurden die Konzentrationen 0,01 µM und 1 µM gewählt, um die Interaktion mit einem schwachen oder starken CYP3A-Induktor zu simulieren. Das Ausmaß der PB-abhängigen CYP2B1-Induktion wurde auf Enzymaktivitätsebene mit Hilfe der Modellreaktionen Pentoxyresorufin-O-Depentylierung (PROD) und 16β-Testosteronhydroxylierung (16β-TH) bestimmt. Desweiteren erfolgten Bestimmungen der CYP2B1-mRNA-Expression. Ergänzend wurde die Induktion des CYP3A1-Isoenzyms durch DEXA anhand der 2β-Testosteronhydroxylierung (2β-TH) kontrolliert.

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Rohländer, Stefanie: Einfluss von Dexamethason auf die CYP-Induktion durch den Modellinduktor Phenobarbital an Rattenleberschnitten in vitro. 2011.

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