Die Rolle der PML-Kernkörperchen bei der Regulation der MHC Klasse II-Expression

Ulbricht, Tobias

Die Regulation der Lokalisation von Genen im Zellkern ist ein wichtiges Transkriptions-Kontrollelement in Eukaryoten. Für Wirbeltierzellen konnte gezeigt werden, dass bestimmte Gene mit Kernkörperchen assoziieren, wodurch möglicherweise deren Transkriptionsaktivität moduliert wird. Promyelozytische Leukämie (PML)-Körperchen sind Multiproteinkomplexe in Wirbeltierzellkernen, deren Funktion noch nicht geklärt ist. Es ist bekannt, dass diese Körperchen spezifisch mit dem Gen-reichen major histocompatibility (MHC) Gencluster auf Chromosom 6 assoziieren. Diese Genregion enthält eine Vielzahl von Genen für die Immunantwort. Die Frage, ob PML-Proteine bzw. -Körperchen an der Regulation dieser Gene beteiligt sind, blieb bislang unbeantwortet. Aufbauend auf der Beobachtung, dass die Assoziationsrate zwischen PML Körperchen und dem MHC Klasse II-Genlokus spezifisch durch Interferon γ (IFNγ) erhöht wird, zeigt die vorliegende Arbeit, dass IFNγ ebenfalls zu einer Rekrutierung von Faktoren, die die Transkription von MHC II-Genen kontrollieren, an PML-Körperchen führt. Vier der 8 bekannten MHC II-Transkriptionsfaktoren (CIITA, RFXap, RFXb und NFYa) binden an PML-Körperchen. Der MHC Klasse II-Transaktivator (CIITA), der Hauptregulator der MHC II-Gene, wird spezifisch durch die PML-Isoform II an PML-Körperchen rekrutiert. IFNγ verlängert die PML II-vermittelte Anbindung von CIITA an PML-Körperchen, die Verweildauer beträgt mehrere Minuten. Die Senkung der PML-Proteinmenge führt (1) zu einer Verringerung der Transkription einiger, aber nicht aller MHC II-Gene, (2) zur Inhibition der MHC II-Expression auf der Oberfläche von Fibroblasten und (3) zur verringerten IFNγ-induzierten Expression des CIITA. Diese Beobachtungen zeigen, dass PML(-Körperchen) eine Funktion als Koaktivator bei der IFNγ-induzierten MHC II-Expression ausübt. Der zugrundeliegende Mechanismus basiert vermutlich auf der Assoziation der PML-Körperchen mit dem MHC II-Genlokus und der Regulation der CIITA-Menge.

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Ulbricht, Tobias: Die Rolle der PML-Kernkörperchen bei der Regulation der MHC Klasse II-Expression. 2011.

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