Molekulare Mechanismen der BCG Therapie beim nicht-muskelinvasiven Harnblasenkarzinom

Schwarzer, Katja

Die adjuvante intravesikale Therapie des nicht-muskelinvasiven Harnblasenkarzinoms (NMIBC) mit dem Mykobakterium bovis ssp. Bacillus-Calmette-Guérin (BCG) ist nach EAU Guideline der Goldstandard bei „high-grade“ Karzinomen. Die molekularen Wirkmechanismen der BCG Therapie auf die Harnblasenkarzinomzellen sind jedoch nach wie vor ungeklärt. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, diese Mechanismen der BCG Therapie aufzuklären und des Weiteren den S4-Jena Stamm mit einem kommerziell erhältlichen (TICE) in Hinblick auf die potentielle therapeutische Wirksamkeit anhand der Effekte auf zwei Karzinomzelllinien zu vergleichen. Die in der vorliegenden Arbeit erhaltenen Erkenntnisse zeigen, dass die Therapie der NMIBC mit dem Mycobakterium BCG einen direkten Einfluss auf Karzinomzellen hat und nicht auf einer alleinigen indirekten Immunstimulierung beruht (Abbildung 53). So ist im ersten Schritt die Adhärenz und nachfolgende Internalisierung der BCG in die Karzinomzellen von essentieller Bedeutung. T24 Zellen internalisieren BCG S4-Jena sowie TICE bereits nach zwei Stunden. Dabei gab es keinen signifikanten Unterschied zwischen lebenden und abgetöteten BCG. Jedoch konnte bei der Cal29 Zelllinie lediglich nach Exposition mit BCG S4-Jena eine Internalisierung nachgewiesen werden. Dagegen zeigten die TICE BCG bei der Cal29 Zelllinie zwar eine Adhärenz, doch keine Internalisierung. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass die Internalisierung der BCG durch die Zellen aktiv erfolgt und zu einer Proliferationsinhibierung der Zellen führt. Es konnte hier erstmals eindeutig mittels verschiedener Methoden nachgewiesen werden, dass die Proliferationsinhibierung auf Apoptose beruht. Die Apoptose-Induktion korrelierte dabei mit der IL-6 Expression, was wiederum die Internalisierung von BCG in andere Karzinomzellen triggert. BCG S4-Jena zeigte dabei im Gegensatz zu TICE einen Einfluss auf beide Zelllinien. Der Einschluss der BGC in Endosomen der Karzinomzellen führt zu einer Umwandlung dieser in Lysosomen bei einem erniedrigten pH Wert von 4,5 -5. Durch die Erniedrigung des pH-Wertes kommt es zur vermehrten Synthese von Mycolacton, das für die Apoptose-Induktion verantwortlich sein könnte. Auch bei der Mycolaton-Synthese zeigte S4-Jena einen stärkeren Effekt als TICE. Mit dem Nachweis von Mycolacton in BCG konnte in dieser Arbeit der erste Hinweis auf ein wesentliches Toxin von M. bovis gezeigt werden.

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Schwarzer, Katja: Molekulare Mechanismen der BCG Therapie beim nicht-muskelinvasiven Harnblasenkarzinom. 2011.

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