Untersuchung molekularer Grundlagen der Pathogenese des klassischen Hodgkin Lymphoms

Nonnenmacher, Frank GND

Das klassische Hodgkin Lymphom (cHL) ist eines der häufigsten Lymphome der westlichen Welt. Repräsentativ für das cHL sind seine Tumorzellen, die Hodgkin- und Reed-Sternberg (HRS)-Zellen. Charakteristisch für diese Zellen ist unter anderem die konstitutive Aktivierung verschiedener Signalwege zu denen auch der Janus Kinasen / Signal Transducer and Activator of Transcription (JAK/STAT)-Signalweg gehört. In unserer Arbeitsgruppe wurde bereits STAT6 als wichtiger Überlebensfaktor für HRS-Zellen nachgewiesen und mittels Genexpressionsanalysen konnten neue potentielle STAT6-Zielgene identifiziert werden. Im Rahmen dieser Arbeit wurden einige dieser Gene als direkte STAT6-Zielgene identifiziert. Über deren Regulation STAT6 an der gestörten Entwicklung der HRS-Zellen bzw. an der Inhibition der Apoptose beteiligt ist. Des Weiteren wurden STAT6 und STAT1 als antagonistische Regulatoren der Apoptose in HRS-Zellen identifiziert. Neben der konstitutiven Aktivierung verschiedener Signaltransduktionswege ist das cHL durch die geringe oder gar nicht vorhandene Expression B-Zell-spezifischer Gene gekennzeichnet. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass die nicht exprimierten Gene mit trimethyliertem H3K27, einer Histon-Modifikation für stillgelegtes Chromatin, assoziiert sind. Die Inhibierung dieser Modifikation bzw. der für sie verantwortlichen Proteine des Polycomb Repressive Complex 2 (PRC2) durch verschiedene Ansätze führte zu einer erhöhten Expression der B-Zell-spezifischen Gene und der Induktion von Apoptose in cHL-Zelllinien. Zusammen tragen diese Ergebnisse zum besseren Verständnis molekularer Zusammenhänge der pathologischen Veränderungen in HRS-Zellen bei und liefern mit den Überlebensfaktoren STAT6 und PRC2 für HRS-Zellen neue Ansatzpunkte für Therapiemöglichkeiten des cHL.

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Nonnenmacher, Frank: Untersuchung molekularer Grundlagen der Pathogenese des klassischen Hodgkin Lymphoms. 2011.

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