From Cellular Components to Living Cells (and Back) : Evolution of Function in Biological Networks

Lenser, Thorsten GND

Network models pervade modern biology. From ecosystems down to molecular interactions in cells, they provide abstraction and explanation for biological processes. Thus, the relation between structure and function of networks is central to any comprehensive attempt for a theoretical understanding of life. Just as any living system, biological networks are shaped by evolutionary processes. In reverse, artificial evolution can be employed to reconstruct networks and to study their evolution. To this end, I have implemented an evolutionary algorithm specifically designed for the evolution of network models. With the developed evolutionary framework, a study of the evolution of information-processing networks was performed. It is shown that selection favours an organisational structure that is related to function, such that computations can be visualised as transitions between organisations. Furthermore, mathematical modelling is applied to extract reaction-kinetic constants from fluorescence microscopy data, and the model is presented and discussed in detail. Using this approach, a detailed quantitative model of exchange dynamics at PML nuclear bodies (NBs) is created, showing that PML NB components exhibit highly individual exchange kinetics. The FRAP data for PML NBs is additionally used as a test-case for automatic model inference using evolutionary methods, and a set of necessary and sufficient criteria for a good model fit is revealed. In the last part of this thesis, a stochastic analysis of the genetic regulatory system of DEF-like and GLO-like class B floral homeotic genes provides an explanation for their intricate regulatory wiring. The different potential regulatory architectures are investigated using Monte Carlo simulation, a simplified master-equation model, and fixedpoint analysis. It is shown that a positive autoregulatory loop via obligate heterodimerisation of transcription factor proteins reduces noise in cell-fate organ identity decisions.

Netzwerkmodelle sind weit verbreitet in der modernen Biologie. In allen Teilgebieten - von der Ökologie bis hin zur Molekularbiologie - bieten sie die Möglichkeit, untersuchte Prozesse und Phänomene zu abstrahieren und damit auf theoretischer Ebene zugänglich zu machen. Es wird ein evolutionärer Algorithmus vorgestellt, der speziell für die Erzeugung von Netzwerkmodellen angepasst ist. Dafür wurde eine Genetische Programmierung der Netzwerkstruktur mit einer Evolutionsstrategie auf den kinetischen Parametern verknüpft. Mit dem neu entwickelten Evolutionären Algorithmus wurde dann eine Studie zur Evolution von informationsverarbeitenden Netzwerken durchgeführt. Selektion erzeugt eine funktionale Organisationsstruktur, in welcher eine Berechnung als Transition zwischen Organisationen abgebildet werden kann. Desweiteren wurden mathematische Modellierungsmethoden verwendet, um kinetische Reaktionskonstanten aus fluoreszenz-mikroskopischen Daten zu gewinnen. Die verwendete Methode wird im Detail vorgestellt und diskutiert. Auf diese Weise entstand ein detailliertes Modell des Proteinaustauschs an PML nuclear bodies (NBs), in welchem die Komponenten der PML NBs sehr differenzierte Austauschverhalten zeigen. Darüber hinaus werden die gewonnenen Daten genutzt, um die automatische Evolution von Netzwerkmodellen in einer realistischen Fallstudie zu testen. Zum Schluss wird eine stochastische Analyse des Zusammenspiels der DEF- und GLO-Gene in der Blütenentwicklung gezeigt, welche eine Erklärung für ihre überraschend komplexe Verschaltung liefert. Die verschiedenen möglichen Regulationsmechanismen werden mithilfe von Monte-Carlo-Simulation, einem Master-Equation-Ansatz und der Fixpunktanalyse verglichen. Es wird gezeigt, dass positive Autoregulation durch obligatorische Heterodimerisierung den Einfluss des Zufalls auf die Organidentität reduziert.

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Lenser, Thorsten: From Cellular Components to Living Cells (and Back). Evolution of Function in Biological Networks. 2011.

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