Der Einfluss einer CYP1A1-Induktion durch β-Naphthoflavon auf die CYP3A1-Induzierbarkeit in vitro durch Dexamethason in Rattenleberschnitten

Demirdag, Thomas GND

Präzisionsleberschnitte als In-vitro-Modell für Untersuchungen der Cytochrom P-450 (CYP)-Induktion haben sich bewährt. Systematische Studien zur In-vitro-Induzierbarkeit einer CYP-Familie in Leberschnitten aus bereits in vivo induziertem Spendergewebe liegen nicht ausreichend vor. In dieser Arbeit wurde der Einfluss einer CYP1A-Expression im Spendergewebe, ausgelöst durch β-Naphthoflavon (BNF), auf die nachfolgende CYP3A1-Induktion in vitro durch Dexamethason (DEX) an Leberschnitten von Ratten untersucht. Zu klären galt, ob sich eine In-vivo-Induktion von CYP1A im Spendergewebe auf eine nachfolgende CYP3A1-Induktion auswirkt, ob eine CYP1A-Induktion in vitro eine zeitgleiche CYP3A1-Induktion maskieren könnte und ob In-vivo-Vorbehandlungen der Ratten mit BNF durch In-vitro-Vorinkubationen ersetzt werden könnten. Zum Einsatz kamen Leberschnitte ca. 40 Tage alter weiblicher Wistar-Ratten. Die CYP3A1-Induktion wurde durch 24-stündige Inkubation mit DEX (0,01-10 μM) ausgelöst und auf Enzymaktivitäts- (2β- und 15β-TH) und mRNA-Ebene (kompetitive RT-PCR) nachgewiesen. Die CYP1A-Induktion wurde mittels EROD belegt. Zur In-vivo-Induktion von CYP1A wurde den Tieren einmalig BNF (5 mg/100 g KG) 24h vor Dekapitation per os verabreicht. Die Induktion von CYP3A1 durch DEX war an Leberschnitten BNF-vorbehandelter in gleichem Maße wie an Leberschnitten unbehandelter Tiere möglich. Auch bei simultaner Inkubation mit BNF (10 μM) war die CYP3A1-Induktion durch DEX unbeeinflusst möglich. Bei sukzessiver Inkubation mit BNF und DEX (jeweils 24h) war die CYP3A1-Induktion durch die 2β-, 15β-TH und auf mRNA-Ebene ebenfalls erkennbar. Aus den Ergebnissen geht hervor, dass Lebern weiblicher Ratten mit vorbestehender CYP1A-Induktion eine CYP3A1-Induktion in vitro nicht maskieren, für In-vitro-Untersuchungen von CYP3A1-induzierenden Substanzen eingesetzt werden können und CYP1A Induktionen in vivo durch In-vitro-Vorinduktionen zumindest orientierend ersetzt werden könnten.

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Demirdag, Thomas: Der Einfluss einer CYP1A1-Induktion durch β-Naphthoflavon auf die CYP3A1-Induzierbarkeit in vitro durch Dexamethason in Rattenleberschnitten. 2011.

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