Regulation des STAT6/ Koaktivator Komplexes in der Zytokin induzierten Transkription

Münz, Tobias

STAT-Proteine sind latente Transkriptionsfaktoren mit essentiellen Funktionen, die durch spezifische Stimuli aktiviert werden. STAT6 ist wesentlich an der humoralen Immunantwort durch Weiterleitung extrazellulärer Signale in Form von IL-4 und IL-13 beteiligt. Durch die Beteiligung von STAT6 an Krankheiten ist die Untersuchung der STAT6 vermittelten Transkription von besonderem Interesse. Die Transkriptionsaktivierung über STAT6 hängt von der regulierten Rekrutierung von Transkriptionskoaktivatoren ab. In dieser Arbeit wurde die Rolle der PP2A regulierten Dehosphorylierung von NCoA-1 auf die STAT6 vermittelte Transkription untersucht. Es konnte gezeigt werden, daß die Inhibition von PP2A selektiv die Rekrutierung von NCoA-1 und STAT6 inhibiert. Die verminderte Rekrutierung korreliert mit einer Hemmung der STAT6 vermittelten Transkription. NCoA-1 interagiert mit PP2A und wird durch Hemmung von Proteinphosphatasen Stimulus unabhängig hyperphosphoryliert. NCoA-1 wird durch Zyklin abhängige Kinasen (CdK) IL-4 unabhängig phosphoryliert. Die Hemmung von CdK2 revertiert die Calyculin A induzierte Hyperphosphorylierung von NCoA-1 und NCoA 1 wird zellzylusabhängig phosphoryliert. Dies deutet auf eine Zellzyklus gesteuerte Regulation der Interaktion zwischen NCoA-1 und STAT6 durch CdK2 und PP2A als Gegenspieler hin. Wegen der verstärkten Kernlokalisation der katalytischen Untereinheit von PP2A nach IL-4 Stimulation wird eine IL-4 induzierte Bildung eines PP2A Holoenzymkomplexes vermutet. Dieser könnte die STAT6 vermittelte Transkription durch Koaktivatormodifikation regulieren. Im Rahmen dieser Arbeit konnte eine phosphorylierungsabhängige Rekrutierung von NCoA 1 an STAT6 gezeigt werden. Das Verständnis der Regulation der Koaktivator-rekrutierung an STAT6 könnte ein Ansatzpunkt zur Behandlung STAT6 abhängiger Erkrankungen darstellen.

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Münz, Tobias: Regulation des STAT6/ Koaktivator Komplexes in der Zytokin induzierten Transkription. 2010.

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