Funktionelle Untersuchungen zur Beteiligung von S100A11 an der DNA-Schadensreparatur und Zellzyklusregulation

Murzik, Ulrike

S100A11, ein Mitglied der S100-Proteinfamilie, ist an der räumlichen und zeitlichen Verteilung von Ca2+ sowie an der Weiterleitung des intrazellulären Ca2+-Signals beteiligt. Zahlreiche Studien weisen auf eine wichtige Rolle im Prozess des Zellwachstums, der Differenzierung und Zellbeweglichkeit sowie der Zellzykluskontrolle hin. Die genaue biologische Funktion von S100A11 ist aber nach wie vor unklar. In eigener Vorarbeit konnte eine physikalische Interaktion zwischen S100A11 und RAD54B identifiziert werden. RAD54B ist eine DNA-abhängige ATPase, die eine spezifische Funktion bei der RAD51-vermittelten Stranginvasion innerhalb der homologen Rekombinationreparatur (HRR) besitzt. Das Ziel dieser Arbeit war es, diese Interaktion im Detail funktionell zu analysieren und eine mögliche Beteiligung von S100A11 bei der Reparatur von DNA-Schäden zu klären. In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass die Proteine S100A11 und RAD54B spezifisch miteinander interagieren. Die Induktion von DNA-Schäden mit Hilfe von Bleomycin stimuliert die Komplexbildung zwischen S100A11 und RAD54B. Während eine Beteiligung von S100A11 und RAD54B bei der nichthomologen Verknüpfung von DNA-Enden (NHEJ) oder der Reparatur von kollabierten Replikationsgabeln ausgeschlossen werden konnte, ist eine Beteiligung von S100A11 an der HRR von DNA-Doppelstrangbrüchen sehr wahrscheinlich. S100A11 ist neben der Schadensantwort an der p21-vermittelten Zellzyklusregulation beteiligt. Die Induktion von DNA-Schäden führt zur Akkumulation von S100A11 im Zellkern und damit verbunden zu einer Aktivierung von p21WAF1/CIP1. Die Depletion von S100A11 führte zu einer signifikanten Reduktion von p21WAF1/CIP1 und damit möglicherweise zu einem Versagen in der Aktivierung der Zellzyklus-Kontrollpunkte in einer p53 unabhängigen Art und Weise. S100A11-depletierte Zellen sind sensitiv gegenüber Bleomycin und zeichnen sich durch eine eingeschränkte Proliferationskapazität aus. Zusammenfassend konnte in dieser Arbeit eine neue Funktion für S100A11 im Prozess der homologen Rekombinationsreparatur von DNA-Doppelstrangbrüchen beschrieben werden. Zusätzlich ist S100A11 an der p21-vermittelten Zellzyklusregulation beteiligt und könnte somit an der zellulären Stress-Antwort involviert sein.

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Murzik, Ulrike: Funktionelle Untersuchungen zur Beteiligung von S100A11 an der DNA-Schadensreparatur und Zellzyklusregulation. 2010.

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