Charakterisierung großer SPAST-Deletionen

Oubrayme, Claudia

Erbkrankheiten können durch vielerlei Arten von Mutationen verursacht sein. Neben den häufigen „kleinen Mutationen“ gehören dazu auch die so genannten genomischen Umordnungen wie Inversionen, Translokationen, Duplikationen und Deletionen. Die Vorgänge, die in großen genomischen Deletionen resultieren, sind noch wenig erforscht. Die wenigen Studien lassen auf zwei prinzipielle Mechanismen schließen. Dabei handelt es sich um NHEJ (non-homologous end joining = Reparatur von mehrfachen Doppelstrangbrüchen) und um NAHR (Nicht allelische homologe Rekombination). Große genomische Deletionen sind seit Kurzem auch für das SPAST-Gen beschrieben. Mutationen in diesem Gen verursachen die hereditäre spastische Paraplegie (HSP) vom Typ 4 (SPG4), eine autosomal dominant vererbte Bewegungsstörung. In der vorliegenden Arbeit wurde zum einen untersucht, ob im SPAST-Gen, wie in vielen anderen Genen, auch eine Bruchpunkt-Häufung nachweisbar ist. Zum anderen wurde versucht, von einer Auswahl zehn intragenischer SPAST-Deletionen die Fusionssequenzen zu ermitteln, um auf den Mechanismus schließen zu können. Die Analyse der Bruchpunkt-Verteilung lässt auf das Fehlen eines Hotspots schließen. Von acht der zehn ausgewählten Deletionen gelang die Amplifikation und Sequenzierung der Fusionssequenzen. Zwei davon weisen eine ausgeprägte Homologie im Bereich ihrer Bruchpunktumgebungen auf. Diese Aberrationen können somit durch NAHR erklärt werden. Dagegen sind die anderen sechs Fusionen gekennzeichnet durch eine geringe Übereinstimmung zwischen 5´- und 3´-Bruchpunktumgebung. Dies spricht für NHEJ als verantwortlichen Mechanismus. Das Fehlen eines Hotspots und das Überwiegen von NHEJ sind gut mit einer zufälligen Verteilung von SPAST-Deletionen vereinbar. Die Ergebnisse sind insofern von diagnostischer Relevanz, dass sie die Idee einer Fokussierung der Deletionsanalyse auf bestimmte Exons zurückweisen.

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Oubrayme, Claudia: Charakterisierung großer SPAST-Deletionen. 2010.

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