Hämorrhagische Zystitis und BK-Virus-Infektion nach hämatopoetischer Stammzelltransplantation bei Kindern

Maier, Loreen

Die hämorrhagische Zystitis (HC) ist eine schwerwiegende Komplikation nach einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSZT). Die Pathogenese der HC ist nicht vollständig geklärt. Für Erwachsene wird ein multifaktorieller Prozess aus Virusinfektion, Transplantationsart, Konditionierungsregime und der Graft-versus-Host-Erkrankung (GVHD) angenommen. Über die Entstehung der HC bei Kindern, speziell die Assoziation mit BK-Viren (BKV) ist sehr wenig bekannt. Aus diesem Grund wurden 147 am Universitätsklinikum Jena transplantierte Kinder (medianes Alter: 12 Jahre; 57 Mädchen, 90 Jungen) in Bezug auf die Inzidenz, die Risikofaktoren und die BKV-Assoziation der HC von 1/2000 bis 12/2006 retrospektiv analysiert. Ein besonderes Augenmerk wurde auf die BKV-Quantifizierung mit dem Light Cycler® gelegt. Signifikante Häufigkeitsverteilungen wurden mit dem Chi²-Test getestet. Mittels univariater und multivariater binär logistischer Regressionsanalyse wurde die Odds Ratio (OR) bestimmt. In die Risikofaktoranalyse wurden Patientenalter, Geschlecht, Grunderkrankung, Gabe von Cyclophosphamid (CY), von Busulfan (BU), von BU/CY, Ganzkörperbestrahlung (TBI), Verabreichung von Antithymozytenglobulin (ATG), Stammzellen eines Fremdspenders und BKV im Urin erstmalig vor Transplantation eingeschlossen. Die BKV wurden mit qualitativer und quantitativer PCR nachgewiesen. Der quantitative Nachweis der BKV erfolgte mit dem Light Cycler®. Mit Hilfe des Mann-Whitney-Tests wurden die signifikanten Unterschiede zwischen den Viruslasten dargestellt. 1 x 107 Kopien/ml im Urin wurden als Grenzwert angenommen. Mittels ROC-Analyse wurde dieser Cut-Off verifiziert. Für einzelne Patienten wurden individuelle Viruslastprofile erstellt. 19 von 147 Kinder (12,9%) erkrankten an einer HC, im Median 33 Tage nach HSZT (Bereich: 1 Tag – 98 Tage). Die HC dauerte im Median 35 Tage (Bereich: 5 Tage – 109 Tage). Die schwere HC war häufiger, als die moderate HC. Frequentiell häufiger erkrankten Patienten mit einer akuten Graft-versus-Host-Erkrankung (aGVHD) an einer HC. Signifikante Risikofaktoren waren Patientenalter >12 Jahre (OR= 3,275; p = 0,031), Verwendung von BU (OR = 3,514; p = 0,013), Kombination von BU/CY (OR = 4,935; p = 0,002) und Verwendung von Stammzellen eines Fremdspenders (OR = 3,309, p = 0,043). Signifikante unabhängige Risikofaktoren waren Patientenalter >12 Jahre und die Kombination aus BU/CY. Des Weiteren wurde die BKV-Assoziation analysiert. Alle 19 HC-Patienten schieden BKV im Urin nach HSZT aus. Bei 14 von 19 HC-Patienten (73,7%) konnte BKV im Urin zum Zeitpunkt der HC nachgewiesen werden. BKV im Blut wurden für die Patienten mit HC signifikant häufiger nachgewiesen (p < 0,001). Die BK-Viruslasten im Urin der Patienten mit HC waren signifikant höher als die der Patienten ohne HC (p < 0,0001). Signifikant höhere Viruslasten im Urin schieden die Patienten, welche ATG erhielten (p = 0,01) und Patienten über 12 Jahre (p = 0,009) aus. Eine Viruslast von 1 x 107 Kopien/ml wurde als Grenzwert angenommen. Signifikant mehr HC-Patienten erreichten bzw. überschritten diesen Grenzwert (p = 0,001). Die Sensitivität betrug 93%. Die Spezifität erreichte 59%. Die individuellen BK-Viruslastprofile der Kinder zeigten einen Anstieg vor HC-Beginn. Die vorliegende Promotion konnte nachweisen, dass es sich bei der Pathogenese der HC im Kindesalter um einen multifaktoriellen Prozess handelt. Die Risikofaktoren an einer HC zu erkranken sind: Alter über 12 Jahre, allogene Transplantation mit Stammzellen eines Fremdspenders, Gabe von Busulfan und BU/CY. BU/CY als wichtigster Risikofaktor lässt auf eine Potenzierung der Blasentoxizität der Chemotherapeutika durch deren Kombination schließen. Viruslasten über 107 Kopien/ml führten zu einer HC. Die Viruslasten stiegen ebenfalls bei Patienten mit ATG-Gabe und einem Alter über 12 Jahren. Die individuellen Viruslastprofile zeigten eindeutig einen Anstieg der Viruslasten zu Beginn der HC. Es kann davon ausgegangen werden, dass unter Betrachtung der beschriebenen Risikofaktoren eine schnelle, aber kostenaufwendige Quantifizierung der BKV mit dem Light Cycler® sinvoll ist. Ein Anstieg der Viruslasten kann eindeutige Hinweise auf die mögliche Entstehung der HC geben. Die Viruslastbestimmung im Urin könnte so vor allem in den ersten vier Wochen nach HSZT im klinischen Alltag relevante Zusatzinformationen liefern. Dies ist besonders im Hinblick auf die frühzeitige Behandlung von Bedeutung. Therapieerfolge oder ein Abklingen der Infektion lassen sich ebenfalls möglicherweise mit einer Quantifizierung verfolgen.

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Maier, Loreen: Hämorrhagische Zystitis und BK-Virus-Infektion nach hämatopoetischer Stammzelltransplantation bei Kindern. 2010.

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