Thrombin stimuliert die Migration von Zellen einer HCC-Primärkultur über eine Wechselwirkung mit den Proteinase-aktivierten Rezeptoren PAR1 und PAR4

Zwenzner, Kristin

Trotz großer medizinischer Fortschritte innerhalb der letzten Jahre sind die therapeutischen Möglichkeiten für das hepatozelluläre Karzinom (HCC), einem der weltweit häufigsten Malignome, nach wie vor äußerst limitiert. Unter den zahlreichen, aktuell im Fokus des onkologischen Interesses stehenden, molekularen Targetstrukturen befinden sich auch die Proteinase-aktivierten Rezeptoren (PARs), eine relativ neue Gruppe G-Protein-gekoppelter Rezeptoren. Ihre Rolle wird insbesondere im Rahmen der Progression epithelialer Tumore diskutiert. Die eigene Arbeitsgruppe beschäftigt sich seit einigen Jahren u.a. mit Untersuchungen zur Funktion des Systems Thrombin/Proteinase-aktivierte Rezeptoren im HCC. An den humanen Leberkarzinomzelllinien HEP-3B und SK-HEP1 konnten erste Ergebnisse zur Funktion der PARSubtypen PAR1 und PAR4 im migratorischen Signaling dieser Zellen erzielt werden. An diese Ergebnisse anknüpfend ging es nun darum, mit Untersuchungen an Zellen einer Tumor-Primärkultur, die aus dem Gewebe eines chirurgisch entfernten HCCs etabliert wurde, einen weiteren Beitrag zur Charakterisierung der Funktion der PARs im HCC zu leisten. Nach Ermittlung der Expression auf RNA-Ebene sollte geklärt werden, ob PAR1 und/oder PAR4 auch in Zellen einer HCC-Primärkultur migratorische Effekte vermitteln. Auf der Ebene der intrazellulären Signalweiterleitung sollte eine Beteiligung von p42/p44-MAPK geklärt werden. Zunächst erfolgte der Nachweis der Expression von PAR1, PAR3 und PAR4 auf RNAEbene mit Hilfe der RT-PCR. Damit war die HCC-Primärkultur PHC1 für weitere Untersuchungen zur Funktion der PARs geeignet. Im Folgenden wurde untersucht, ob die Thrombinrezeptoren PAR1 und PAR4 in HCC-Primärkulturzellen migratorische Effekte vermitteln und ob in diesen Prozess p42/p44-MAPK involviert sind, ein Enzymsystem, dessen wesentliche Rolle in der Hepatokarzinogenese bereits bekannt war. Zudem konnten PAR1 und PAR4 bereits in anderen Tumorentitäten nachgewiesen und für PAR1 eine Beeinflussung der metastatischen Kapazität in verschiedenen epithelialen Tumoren gezeigt werden. Um die Effekte von PAR1 und PAR4 selektiv zu erfassen, wurden neben Untersuchungen mit Thrombin auch solche unter Verwendung von PAR1- und PAR4-selektiven Agonisten sowie Antagonisten durchgeführt.

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Zwenzner, Kristin: Thrombin stimuliert die Migration von Zellen einer HCC-Primärkultur über eine Wechselwirkung mit den Proteinase-aktivierten Rezeptoren PAR1 und PAR4. 2010.

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