000K utf8 0100 617923957 1100 $c2009 1500 ger 2050 urn:nbn:de:gbv:27-20100205-091955-1 3000 Teichmann, Kathleen 4000 Allosterische Inhibierung und Aktivierung der Proteintyrosinphosphatase SHP-1 durch mono- und bivalente SH2-Phosphopeptidliganden [Teichmann, Kathleen] 4060 114 Seiten 4209 Um Signale zu erzeugen und weiterzuleiten bedienen sich nahezu alle intrazellulären Signalwege der Phosphorylierung von Proteinen. Die antagonistischen Wirkungen von Proteinkinasen und Proteinphosphatasen sind hierbei entscheidend für die Aufrechterhaltung des Phosphorylierungslevels von Signalproteinen. Das ubiquitäre Vorkommen von Phosphoproteinen unterstreicht deren Schlüsselrolle bei einer Reihe zellulärer Prozesse, wie z.B. Zellwachstum, Differenzierung und Immunantwort. Die Weiterleitung von Signalen beruht dabei u.a. auf Protein-Protein-Wechselwirkungen zwischen der Phosphorylierungsstelle und nachgeschalteten Effektoren. Die zytosolische Proteintyrosinphosphatase SHP-1 enthält neben der katalytischen PTP-Domäne zwei SH2-Domänen (N- und C-SH2). SHP-1 wird sowohl in hämatopoetischen als auch in epithelialen Zellen exprimiert und fungiert in diesen Zellen vorwiegend als negativer Regulator zellulärer Signalwege. Die strukturelle Charakterisierung des Enzyms zeigt, dass die N-SH2-Domäne an der allosterischen Aktivierung der katalytischen Aktivität von SHP-1 beteiligt ist. Dabei blockiert die N-SH2-Domäne das katalytische Zentrum des Enzyms und besitzt damit einen autoinhibitorischen Charakter. Die Bindung eines Phosphotyrosin-haltigen Liganden an die N-SH2-Domäne führt zur Konformationsänderung innerhalb der PTP/N-SH2-Kontaktregion und folglich zur Dissoziation der beiden Domänen. Zur Aufklärung dieses Mechanismus sind Effektoren, die aktivierend oder inhibierend auf die katalytische Aktivität von SHP-1 wirken, unabdingbar. In dieser Arbeit wurden aufbauend auf den in der Literatur beschriebenen Serien konformationsstabilisierter N-SH2-Peptidliganden neue Verbindungen abgeleitet, die über verschiedene Arten der Assoziation an die N-SH2- bzw. die N-SH2- und die PTP-Domäne binden und darüber die enzymatische Aktivität von SHP-1 modulieren sollten. Ein Schwerpunkt war dabei die Entwicklung von inhibierenden mono- und bivalenten Phosphopeptiden, mit deren Hilfe der Dissoziationsprozess der N-SH2-Domäne von der PTP-Domäne unterbunden werden sollte. 4950 https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:gbv:27-20100205-091955-1$xR$3Volltext$534 4961 http://uri.gbv.de/document/gvk:ppn:617923957 5051 570 5550 Ligand 5550 Phosphopeptide 5550 Synthese