Allosterische Inhibierung und Aktivierung der Proteintyrosinphosphatase SHP-1 durch mono- und bivalente SH2-Phosphopeptidliganden

Teichmann, Kathleen

Um Signale zu erzeugen und weiterzuleiten bedienen sich nahezu alle intrazellulären Signalwege der Phosphorylierung von Proteinen. Die antagonistischen Wirkungen von Proteinkinasen und Proteinphosphatasen sind hierbei entscheidend für die Aufrechterhaltung des Phosphorylierungslevels von Signalproteinen. Das ubiquitäre Vorkommen von Phosphoproteinen unterstreicht deren Schlüsselrolle bei einer Reihe zellulärer Prozesse, wie z.B. Zellwachstum, Differenzierung und Immunantwort. Die Weiterleitung von Signalen beruht dabei u.a. auf Protein-Protein-Wechselwirkungen zwischen der Phosphorylierungsstelle und nachgeschalteten Effektoren. Die zytosolische Proteintyrosinphosphatase SHP-1 enthält neben der katalytischen PTP-Domäne zwei SH2-Domänen (N- und C-SH2). SHP-1 wird sowohl in hämatopoetischen als auch in epithelialen Zellen exprimiert und fungiert in diesen Zellen vorwiegend als negativer Regulator zellulärer Signalwege. Die strukturelle Charakterisierung des Enzyms zeigt, dass die N-SH2-Domäne an der allosterischen Aktivierung der katalytischen Aktivität von SHP-1 beteiligt ist. Dabei blockiert die N-SH2-Domäne das katalytische Zentrum des Enzyms und besitzt damit einen autoinhibitorischen Charakter. Die Bindung eines Phosphotyrosin-haltigen Liganden an die N-SH2-Domäne führt zur Konformationsänderung innerhalb der PTP/N-SH2-Kontaktregion und folglich zur Dissoziation der beiden Domänen. Zur Aufklärung dieses Mechanismus sind Effektoren, die aktivierend oder inhibierend auf die katalytische Aktivität von SHP-1 wirken, unabdingbar. In dieser Arbeit wurden aufbauend auf den in der Literatur beschriebenen Serien konformationsstabilisierter N-SH2-Peptidliganden neue Verbindungen abgeleitet, die über verschiedene Arten der Assoziation an die N-SH2- bzw. die N-SH2- und die PTP-Domäne binden und darüber die enzymatische Aktivität von SHP-1 modulieren sollten. Ein Schwerpunkt war dabei die Entwicklung von inhibierenden mono- und bivalenten Phosphopeptiden, mit deren Hilfe der Dissoziationsprozess der N-SH2-Domäne von der PTP-Domäne unterbunden werden sollte.

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Teichmann, Kathleen: Allosterische Inhibierung und Aktivierung der Proteintyrosinphosphatase SHP-1 durch mono- und bivalente SH2-Phosphopeptidliganden. 2010.

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