Computational analysis of alternative splicing in human and mice

Bortfeldt, Ralf H.

Im ersten Teil wurden Transkript-Spleißstellen untersucht, mit dem Ziel, alternative und Referenzspleißstellen zu unterscheiden. Die Ergebnisse belegen, dass sich beide Klassen von Spleißstellen durch einen Spleißstellen-Score und vermehrtes Auftreten von Spleißfaktor-Bindemotiven in Umgebung der Spleißstellen abgrenzen lassen. Zusätzlich konnte eine positive Korrelation zwischen der Häufigkeit der Nutzung bestimmter Spleißstellen und dem Spleißstellen-Score in beiden Vergleichsklassen nachgewiesen werden. Diese Abhängigkeit impliziert, dass die Genauigkeit der Annotation alternativer Spleißvarianten mit der Anzahl beobachteter Transkripte steigt. Im zweiten Teil wurde das Spleißsignalmotiv GYNNGY untersucht, welches mehr als 40% aller überlappenden Donor-Spleißsignale ausmacht. Mittels in silico Analysen und experimenteller Validierung wurde die Plausibilität dieses subtilen Spleißmusters bestätigt. Der Vergleich mit anderen humanen Spleißvarianten sowie mit Tandem Donoren in Maus-Transkripten zeigte zudem ausgeprägte Unterschiede bezüglich des Spleißstellen-Scores, der Konservierung, sowie dem Vorkommen von Spleißfaktoren-Bindemotiven. Die Verschiebung des Leserasters durch alternatives Spleißen an GYNNGY-Donoren lässt auf eine komplexe Rolle im RNA-Reifungsprozess schließen. Im dritten Teil wurden Reaktionen des spleißosomalen Makrokomples aus publizierten, experimentellen Daten zusammengestellt und mit Hilfe der Petri-Netz-Theorie in einem qualitativen Modell dargestellt. Unter Annahme eines Steady-State Systems wurden minimale, semipositive T-Invarianten berechnet und zur Validierung des Modells herangezogen. Auf Grundlage der vollständigen Abdeckung des Reaktionsnetzwerks mit T-Invarianten konnten weitere Strukturmerkmale, wie Maximal-Gemeinsame Transitions.Mengen und T-Cluster berechnet werden, welche wichtige Stadien des Spleißosomaufbaus widerspiegeln.

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Bortfeldt, Ralf H.: Computational analysis of alternative splicing in human and mice. 2009.

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