Identifizierung und Charakterisierung von "fragile sites" und Vergleich mit Neoplasie-assoziierten und evolutionär fixierten Chromosomenbruchpunkten der Hominidae

Mrasek, Kristin

Ziel der vorliegenden Arbeit war die zytogenetisch bestehende chromosomale Kolokalisation von „fragile sites“ (FS), evolutionär konservierten Bruchpunkten und Neoplasie-assoziierten Bruchpunkten mit Hilfe molekularzytogenetischer Methoden zu überprüfen (hauptsächlich von „common fragile sites“ (cFS)), wobei eine FS-Kartierung m.H. von BACs Vorraussetzung war. Neben der Beantwortung der eigentlichen Fragestellung erfolgte die Beurteilung der FS-Expressionsrate in unterschiedlichen Individuen und Bandenstadien. In dem Bandenstadium 300-350 wurden nur wenige Chromosomenbrüche pro Metaphaseplatte identifiziert, in den höheren Bandenstadien signifikant mehr. Des Weiteren waren interindividuelle Unterschiede bezüglich der FS-Häufigkeiten feststellbar. Anhand der Beurteilung aller exprimierter FS konnten, neben den in der NCBI-Datenbank Gelisteten, 61 neue und 52 bereits in diversen Veröffentlichungen aufgeführte FS nachgewiesen werden. Dies ermöglichte erstmals die Erstellung einer „Fragilen Karte“ von Aphidicolin-induzierten FS in Lymphozyten des gesamten Genoms, einschließlich einer einheitlichen Benennung. Es erfolgte in dieser Arbeit eine vollständige Kartierung von 5 FS, von weiteren 15 war eine proximale oder distale Bruchpunkt-Bestimmung möglich und an 14 weiteren FS erfolgten Einzel-BAC-Hybridisierungen. Es konnte gezeigt werden, dass evolutionär konservierte Bruchpunkte zu einem hohen Anteil innerhalb von fragilen Bereichen des Genoms liegen (~74%), im Gegensatz zu Neoplasie-assoziierten chromosomalen Veränderungen (Translokationen). Eine spezifische Sequenzeigenschaft, welche für die Fragilität verantwortlich gemacht werden könnte, wurde nicht festgestellt.

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Mrasek, Kristin: Identifizierung und Charakterisierung von "fragile sites" und Vergleich mit Neoplasie-assoziierten und evolutionär fixierten Chromosomenbruchpunkten der Hominidae. 2009.

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