Analysen zur Regulation der cerebellaren Bergmann Glia-Differenzierung durch Thyroidhormone

Horn, Sigrun GND

Thyroidhormone sind essentiell für die Gehirnentwicklung, da sie die neuronale Migration, Differenzierung, Myelinisierung und Synaptogenese entscheidend beeinflussen. Besonders die Differenzierung des Cerebellums ist von einer ausreichenden Thyroidhormon-Versorgung abhängig und postnatale Thyroidhormon-Defizienz führt bei Nagern zu einer gestörten Dendritogenese der Purkinjezellen. Da die Dendriten dieser cerebellaren Neuronen strukturell und funktionell eng mit den Fortsätzen der Bergmann Gliazellen assoziiert sind, wurde vermutet, dass die Bergmann Glia-Differenzierung unter athyroiden Bedingungen ebenfalls affektiert ist. Die Thyroidhormon-Wirkung auf die Entwicklung der Bergmann Gliazellen wurde jedoch nur unzureichend erforscht. Die im Rahmen dieser Arbeit durchgeführte Analyse von kongenital athyroiden Pax8-/- Mäusen, die gliaspezifisch GFP exprimieren, zeigte eine ausgeprägte Reduzierung der lateralen Bergmann Glia-Fortsätze, die sich seitlich an den langen Radialfasern herausbilden und in engem Kontakt zu den Purkinjezell-Dendriten stehen. Bei einer Untersuchung der Transkriptspiegel von Kandidatengenen, die putativ in die Ausbildung dieser seitlichen Fortsätze involviert sein könnten, wurde unter athyroiden Bedingungen in Bergmann Gliazellen eine erniedrigte Expression von Septin-4, einem Zytoskelettprotein mit GTPase-Aktivität, und borg4, einem Zielprotein der Rho-GTPase Cdc42, nachgewiesen. Eine Substitution der Pax8-/- Mäuse mit Thyroxin führte über den Thyroidhormon-Rezeptor TRa1 zur Normalisierung der Transkriptspiegel beider Gene. Eine borg4-Überexpression in primären cerebellaren Astrozyten induzierte interessanterweise nicht nur eine veränderte subzelluläre Lokalisation von Septin-4, sondern auch die Ausbildung von langen faserartigen Zellausläufern. Basierend auf diesen Ergebnissen wurde ein neues Modell vorgeschlagen, wie Thyroidhormone die Differenzierung von cerebellaren Bergmann Gliazellen über einen Septin-4 / borg4 Signalweg beeinflussen.

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Horn, Sigrun: Analysen zur Regulation der cerebellaren Bergmann Glia-Differenzierung durch Thyroidhormone. 2009.

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