Regulation fo mTOR and its Role in Reproduciton : Invasion-related Signal Transduction in Human Trophoblast Cells

Busch, Susann

Ziel der Arbeit war es die Rolle des Signalmoleküls mTOR in der Invasion humaner Trophoblastzellen und dessen Regulation durch Nährstoffe (Serumpräsenz im Kulturmedium) und der upstream gelegenen GTPase Rheb näher zu analysieren. Als Modell diente die immortalisierte Trophoblastzelllinie HTR8/SVneo. Funktionelle Regulation von mTOR durch Rheb wurde durch Generierung eines Sets an Rheb-Mutanten und deren Fähigkeit an mTOR zu binden in der Zelllinie HEK293T näher untersucht. Generell konnte gezeigt werden, dass mTOR hauptsächlich die Proliferation- und Apoptoserate in der gewählten Trophoblastzelllinie beeinflusst. Es konnte auch nachgewiesen werden, dass mTOR die Trophoblastinvasion durch Regulation der Sekretion von uPA and PAI-1 beeinflußt. Die Frage, ob diese Regulation über mTORC1 oder mTORC2 vermittelt wird, konnte nicht vollständig geklärt werden. Die Ergebnisse deuten auf eine größere Rolle für mTORC1. Zusätzlich konnte ein Cross-talk zwischen mTOR und Stat3 in humanen Trophoblasten bestätigt werden. Die Expression von mTOR konnte in humanen Plazenten aus dem ersten und dritten Trimester nachgewiesen werden. Immunhistochemische Analysen zeigten eine erhöhte mTOR Expression in extravillösen und synzytialen Trophoblasten für beide Zeitpunkte. Es wird vorgeschlagen, dass mTOR die Invasivität von Trophoblasten über Regulation der Sekretion von uPA und PAI-1 reguliert, vermutlich in Abhängigkeit der Nährstoffverfügbarkeit. Ist genügend Energie in Form von Nährstoffen und Aminosäuren vorhanden, vermittelt mTOR eher eine Zellantwort im metabolischen Sinn (in synzytialen Trophoblasten), während bei zu geringem Energieangebot, mTOR die Invasivität induziert (in extra-villösen Trophoblasten).

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Busch, Susann: Regulation fo mTOR and its Role in Reproduciton. Invasion-related Signal Transduction in Human Trophoblast Cells. 2009.

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