Untersuchungen zu den molekularen Mechanismen der Stresstoleranz von Aspergillus fumigatus bei der Interaktion mit Immuneffektorzellen

Leßling, Franziska

Aspergillus fumigatus ist ein opportunistisch pathogener Pilz, der die Lunge von immunokomprimierten Patienten infiziert. Die Immuneffektorzellen der Lunge werden in erster Linie durch Alveolarmakrophagen und neutrophilen Granulozyten repräsentiert, die bei Pathogenerkennung reaktive Sauerstoffintermediate (ROI) sekretieren. Patienten mit einem Defekt der NADPH-Oxidase, die für die ROI Produktion der Immuneffektorzellen essentiell ist, zeigten u.a. gegen A. fumigatus, erhöhte Suszeptibilität. Die Fähigkeit des Pathogens ROI effektiv zu detoxifizieren ist demnach eine Grundvoraussetzung für die erfolgreiche Infektion. In der Hefe Saccharomyces cerevisiae sind viele Gene, deren Produkte an der ROI Detoxifizierung beteiligt sind, durch die Transkriptionsfaktoren Yap1p und Skn7p reguliert. Die entsprechenden Homologe Afyap1 und Afskn7 wurden in dieser Arbeit in A. fumigatus identifiziert und charakterisiert. Es konnte gezeigt werden, dass AfYap1 in A. fumigatus unter oxidativem Stress durch einen ähnlich geregelten Prozess wie in S. cerevisiae im Kern akkumuliert. Die Deletion der Gene beider Transkriptionsfaktoren erhöhte die Sensitivität der Deletionsmutanten gegenüber H2O2 und tBOOH. Trotz unterschiedlicher Sensitivität gegenüber ROI zeigten die Deletionsstämme in Koinkubationsversuchen mit Immuneffektorzellen eine vergleichbare Abtötungsrate. Interessanterweise reduzierte jedoch die Zugabe von Glutathion die Abtötung von A. fumigatus durch Makrophagen. Die Abtötungsrate von A. fumigatus Hyphen durch neutrophile Granulozyten wurde durch die Zugabe nicht verändert. Neutropenische Mäuse wurden durch die Deletionsstämme in gleichem Maße wie durch den Wildtyp getötet. Proteomanalysen der Stressantwort von A. fumigatus nach Koinkubation mit neutrophilen Granulozyten zeigten neben der Stressinduktion der generellen ROI Antwort die Induktion einiger Proteine, die vermuten lassen, dass der Pilz mehrere verschiedene Schutzmechanismen aktiviert.

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Leßling, Franziska: Untersuchungen zu den molekularen Mechanismen der Stresstoleranz von Aspergillus fumigatus bei der Interaktion mit Immuneffektorzellen. 2009.

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