Imatinib-Resistenzen bei chronisch myeloischer Leukämie (CML) : Zytogenetische und proteomische Untersuchungen zur Charakterisierung beteiligter Signaltransduktionsmechanismen

Rosenhahn, Julia GND

Obwohl Tyrosinkinaseinhibitoren die Therapie von chronischer myeloischer Leukämie revolutioniert haben, ist die Entstehung von Resistenzen gegenüber diesen neuen Medikamenten ein zunehmendes Problem für Patienten und Ärzte. Damit ist die Überwindung dieser Resistenzen eine Herausforderung für die Wissenschaft. In dieser Arbeit wurde die Imatinib-Resistenz anhand eines Zellkulturmodells mit zytogenetischen, molekulargenetischen und proteomischen Methoden untersucht. Wir konnten zeigen, dass sich die resistente Zelllinie hauptsächlich durch eine strukturelle Aberration am Chromosom 6 unterscheidet. An Chromosom 6 sind bei der resistenten Zelllinie unterschiedlich große Anteile von Chromosom 13 angelagert und somit liegt bei einem Teil der resistenten Zellen eine Monosomie für einen Teil des langes Arms von Chromosom 13 vor . Es wurde deutlich, dass die monosomen Zellen Imatinib-sensitiver sind als der Teil der resistenten Zellen, die eine Disomie zeigen. Weiterhin konnten wir eine konstitutive Aktivierung des MAPK-Signalweges in den resistenten Zellen nachweisen, die auf eine dauerhafte Aktivität der Raf-Kinasen zurückzuführen war. Durch die kombinierte Therapie mit Imatinib und dem spezifischen Mek-Inhibitor CI-1040 konnte in den resistenten Zellen ein Proliferationsstop, jedoch keine Apoptose ausgelöst werden. Möglicherweise beeinflussen die gefundenen Interaktionspartner HSP90 und Vimentin die Aktivität von Raf und tragen so zur Vermittlung der Resistenz bei. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die konstitutive Aktivierung des MAPK-Signalweges das Kernelement der Imatinib-Resistenz bei der CML-Zelllinie KCL22-R ist. Die gleichzeitige Blockierung des MAPK-Signalweges mit dem spezifischen Inhibitor CI-1040 und von BCR-ABL mit Imatinib stellt somit einen erfolgversprechenden Ansatzpunkt für die Therapie von Imatinib-resistenten Patienten dar.

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Rosenhahn, Julia: Imatinib-Resistenzen bei chronisch myeloischer Leukämie (CML). Zytogenetische und proteomische Untersuchungen zur Charakterisierung beteiligter Signaltransduktionsmechanismen. 2009.

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