Einfluss veränderter CYP2B1-Aktivität und -mRNA-Expression nach Induktion in vivo auf die nachfolgende Induzierbarkeit in vitro an Rattenleberschnitten

Lerch, Christian GND

Es wurde untersucht, wie stark sich eine Phenobarbital (PB) -Behandlung in vivo auf die Expression von CYP2B in Leberschnitten auswirkt und nach welcher PB-Latenz die Verhältnisse unbehandelter Tiere wieder erreicht sind. Des Weiteren wurde untersucht, ob in Abhängigkeit von der Latenz zur letzten PB-Behandlung und somit vom Ausgangsniveau der CYP2B-Expression eine erneute Induktion durch PB-Behandlung in vitro möglich ist. 40 Tage alte männliche Han:Wist-Ratten erfuhren im Abstand von 24 Stunden eine 3-malige PB-Applikation (60 mg/kg KG i.p.). Leberentnahme und Schnittpräparation erfolgten 1,2,3,4,5 und 6 Tage nach der letzten PB-Gabe. Anschlie_end inkubierten die Schnitte 2, (6) und 24 Stunden mit oder ohne PB (10-4 M) in WME. Die CYP2B-Expression wurde auf Ebene der Enzymaktivität (PROD) und stichprobenartig anhand der CYP2B1-mRNA-Konzentration quantifiziert. Bei den vorbehandelten Ratten war die PROD 20-fach stärker ausgeprägt als bei unbehandelten Tieren. 6 Tage nach der letzten PB-Applikation in vivo war die PROD unbehandelter Tiere noch nicht erreicht. Ein erneuter Induktionseffekt durch PB-Behandlung in vitro war erst 48 Stunden nach der letzten PB-Gabe in vivo auslösbar. Bei längerer Latenz lie_en sich grˆ_ere Induktionsfaktoren erzielen. Der Konzentrationsabfall von CYP2B1-mRNA verlief vergleichsweise rascher und ein Induktionseffekt durch PB-Behandlung in vitro war bereits 24 Stunden nach letzter PB-Gabe in vivo sichtbar. CYP2B unterscheidet sich somit von anderen CYP-Formen (CYP1A1, CYP3A1) durch einen langsameren Abklingprozess nach Induktion in vivo. Während sich eine Induktion von CYP2B1-mRNA durch PB-Behandlung in vitro bereits 24 Stunden nach der letzten PB-Gabe in vivo sicher nachweisen lässt, also keine Abhängigkeit vom Ausgangsniveau aufweist, ist ein In-vitro-Iduktionsnachweis bei gleichen Bedingungen durch die PROD bei starker CYP2B-Expression durch PB-Exposition in vivo problematisch.

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Lerch, Christian: Einfluss veränderter CYP2B1-Aktivität und -mRNA-Expression nach Induktion in vivo auf die nachfolgende Induzierbarkeit in vitro an Rattenleberschnitten. 2008.

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