Untersuchungen zur Regulation des humanen Replikationsfaktors Cdc45

Pollok, Sibyll GND

Zur Wahrung der genomischen Integrität einer Zelle muss sichergestellt werden, dass das komplette Genom einmal und nur einmal in jedem Zellzyklus dupliziert wird. In der M-/G1- hase wird an den Startpunkten der Replikation durch sukzessive Bindung der Replikationsproteine Cdc6, Cdt1 und Mcm2-7 der sogenannte prä-replikative Komplex gebildet. Dieser wird am G1-/S-Übergang durch die Aktivität von Kinasen und weiteren Replikationsfaktoren wie Cdc45 in den Initiationskomplex umgewandelt und damit die DNA-Replikation initiiert. Über den humanen Replikationsfaktor cell division cycle 45 (Cdc45), der essentielle Funktionen beim Initiations- und Elongationsprozess der DNA-Replikation übernimmt, war bisher nur sehr wenig bekannt. In der vorliegenden Dissertation wurde deshalb das humane Homolog zellbiologisch und biochemisch genauer charakterisiert. Es konnte erstmals gezeigt werden, dass eine strikte positive Korrelation zwischen Cdc45-Expression und zellulärer Proliferation besteht. In Tumorzelllinien verschiedener Ursprungsgewebe konnte eine signifikante Cdc45- erexpression nachgewiesen werden. Immunhistochemische Analysen weisen Cdc45 als hoffnungsvollen neuen Proliferationsmarker für die Tumorpathologie aus. Weiterhin wurde ermittelt, dass endogenes Cdc45 ein stabiles Protein in humanen Zellen mit einer Halbwertszeit von 10h ist. Identifizierte egradationsmotive und die Stabilisierung des Proteins durch Applikation proteasomaler Inhibitoren deuten an, dass der essentielle Replikationsfaktor durch die E3-Ligase APC/CCdh1 ubiquitiniert und proteasomal degradiert wird.

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Pollok, Sibyll: Untersuchungen zur Regulation des humanen Replikationsfaktors Cdc45. 2007.

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