Tyrosinphosphorylierung als Regulator der Reifung von Rezeptortyrosinkinasen

Schmidt-Arras, Dirk

Die RezeptortyrosinkinaseFLT-3istin frühen myeloidenund B-lymphoidenVorläuferzellen exprimiert und spielt eine wichtige Rolle bei der normalen Differenzierung hämatopoetischer Zellen. Fehlerhafte Aktivität von FLT-3 ist mit akuter myeloischer Leukämie (AML) assoziiert. In etwa 30 % aller AML-Fälle treten Mutationen im FLT-3-Gen auf, die eine konstitutiv aktive Kinase zur Folge haben. Die am häufigsten auftretende Mutationen sind die sg. “internal tandem duplications” (ITD) in der Juxtamembrandomäne. FLT-3 mit ITD Mutation induziert ein anderes Muster an aktivierten Signalwegen als FLT-3 WT, was eine wichtige Rolle bei der Transformation spielt. Der Grund für das veränderte Signalverhalten war bisher unbekannt. In der vorliegenden Arbeit können wir zeigen, dass FLT-3 ITD nicht effizient reift und partiell im endoplasmatischen Retikulum zurückgehalten wird und dass die-se Retention abhängig von seiner Kinaseaktivität ist. Hemmung der Kinaseaktivität durch Inhibitoren, Mutationen oder Coexpression von PTPasen resultierte in einer normalen Reifung des Rezeptors. Wir können ebenfalls zeigen, dass FLT-3 ITD im ER Qualitätskontrollsystem zurückgehalten wird und von molekularen Chaperonen wie Calnexin, HSP90 und ERp57 abhängig ist. Diese Abhängigkeit kann pharmakologisch ausgenutzt werden. Zudem können wir zeigen, dass ER Retention nicht nur bei onkogenem FLT-3 sondern allgemein bei hyperphosphorylierten Rezeptortyrosinkinasen auftritt und demnach Tyrosinphosphorylierung demnach ein allgemeiner gültiges Regulationsprinzip bei der Reifung von Rezeptortyrosinkinasen ist.

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Schmidt-Arras, Dirk: Tyrosinphosphorylierung als Regulator der Reifung von Rezeptortyrosinkinasen. 2007.

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