Regulation der Enzymaktivität der Proteintyrosinphosphatase SHP-1 durch monophosphorylierte SH2-Domänen-Liganden

Hampel, Kornelia

In vielen intrazellulären Signaltransduktionskaskaden, die z.B. Zellproliferation, Zelldifferenzierung und Zelltod regulieren, hat die reversible Phosphorylierung von Tyrosinresten in Proteinen eine entscheidende Rolle. Proteintyrosinkinasen (PTKs), die z.B. nach extrazellulärer Stimulation durch Wachstumsfaktoren oder Cytokine aktiviert werden, führen intrazellulär zu einer Erhöhung des Phosphotyrosingehaltes. Die Tyrosinphosphorylierten Proteine können u.a. Moleküle binden, die Phosphotyrosin-spezifische Proteindomänen (SH2-, PTB-, C2 Domänen) enthalten, und somit das Signal weiterleiten. Proteintyrosinphosphatasen, die Gegenspieler der PTKs, katalysieren die hydrolytische Spaltung der Phosphatgruppe. Diese Reaktion mündet entweder in der Abschaltung oder der Aktivierung einer Signalkette. Eine Regulation dieser Kaskaden durch spezifische Inhibitoren und/oder Aktivatoren eröffnet die Möglichkeit, selektiv bestimmte physiologische und pathophysiologische Prozesse zu beeinflussen. Die pharmazeutische Forschung hat deshalb in den vergangenen Jahren großes Interesse an der Entwicklung spezifischer Inhibitoren für Proteintyrosinkinasen und –phosphatasen gezeigt. Einen interessanten Untersuchungsgegenstand in diesem Zusammenhang stellen die Phosphotyrosin-bindenden Domänen, insbesondere die Gruppe der SH2 (Src Homology 2)- Domänen, dar. Die cytosolische Proteintyrosinphosphatase SHP-1 enthält neben der katalytischen Domäne zwei SH2-Domänen. Das Enzym wird sowohl in hämatopoetischen als auch in epithelialen Zellen exprimiert und ist dort in verschiedene Signalwege involviert. Die Enzymaktivität von SHP-1 wird allosterisch über die SH2-Domänen, insbesondere die Nterminale SH2-Domäne, reguliert. Die Phosphatase kann u.a. effizient durch die Bindung eines Phosphotyrosin-haltigen Liganden an die N-SH2-Domäne aktiviert werden. Bisher ist jedoch nur unzureichend bekannt, welche strukturellen und konformationellen Determinanten eine effiziente Assoziation der Liganden bewirken und welche Aminosäuren nach Interaktion mit der Domäne die Aktivierung des Enzyms auslösen. Diese Informationen sind jedoch entscheidend für die Entwicklung von Molekülen, die die über die SH2-Domäne vermittelte Enzymaktivierung einschränken bzw. unterbinden. Mit Hilfe synthetischer Phosphopeptide sollen in dieser Arbeit die strukturellen Anforderungen für die Bindung an die N-SH2-Domäne sowie der entsprechende Aktivierungsmechanismus von SHP-1 detaillierter untersucht werden, um damit eine Grundlage für die Entwicklung von spezifischen SHP-1-Effektoren zu schaffen.

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Hampel, Kornelia: Regulation der Enzymaktivität der Proteintyrosinphosphatase SHP-1 durch monophosphorylierte SH2-Domänen-Liganden. 2006.

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