Expression von BK-Kanälen in humanen Gliomen unterschiedlicher Malignität

Brodoehl, Stefan

Die funktionelle Bedeutung von spannungsabhängigen Ionenkanälen für Wachstum und Beweglichkeit von Tumorzellen ist seit längerem bekannt. Insbesondere die Ca2+-aktivierten spannungssensitiven Kaliumkanäle sind bei der Betrachtung humaner Gliome aufgefallen. Die vorliegende Arbeit zeigt anhand 5 verschiedener Normalgewebe, 8 Astrozytomen Grad II, 3 Astrozytomen Grad III, 10 primären Glioblastomen und 4 sekundären Glioblastomen, dass der BK-Kanal und seine Untereinheiten ein vom Malignitätsgrad abhängiges Expressionsmuster aufweisen. Mittels RT-PCR konnte eine Herunterregulation des Kanals bei Gliomen im Vergleich mit Normalgeweben und bei steigender Malignität der Gliome festgestellt werden. Ein statistisch signifikanter Unterschied in der Kanalexpression konnte für die a-Untereinheit und die ß2/ß4-Untereinheiten gezeigt werden. Für die ß3-Untereinheit wurden keine PCR-Produkte erzielt -- wahrscheinlich war die zu beobachtende mRNA-Menge zu gering. Aufgrund einer fehlenden Reproduzierbarkeit bei der Amplifikation der ß1-Untereinheit konnte die Tendenz einer Heraufregulierung in Gliomen, die in einigen Experimenten beobachte wurde, nicht validiert werden. Unter Verwendung eines Microarrays der Firma Affymetrix, mit dem die a- und die ß1-Untereinheit des BK-Kanals untersucht wurden, ließen sich die Daten der RT-PCR für die a-Untereinheit bestätigen. Weiterhin zeigte sich eine positive Korrelation der Expression der ß1-Untereinheit mit dem Grad der Malignität -- die ß1-Untereinheit des BK-Kanals könnte somit eine dominante Untereinheit in Gliomen darstellen. Anhand der Daten des Microarrays konnten zusätzlich Veränderungen an einer Vielzahl von Ionenkanälen nachgewiesen werden, die eine Charakterisierung und Differenzierung niedergradiger und höhergradiger Gliome ermöglichten. In einem weiteren Ansatz konnte eine minimale Anzahl von Genen ermittelt werden, die eine Diskriminierung der Gewebe ermöglichte und somit als molekulare Diskriminierungsmarker in Frage kommen. Dies waren in unseren Gewebeserien die Gene CLIC1, CLIC4, P2RX7, CHRM3 (Heraufregulierung in Gliomen), ITPR1 und KCNJ4 (Herunterregulierung in Gliomen); sie diskriminieren Gliomentitäten und Malignitätsgrade. Die deutliche Verminderung der Expression des BK-Kanals auf mRNA-Niveau lässt eine geringere Bedeutung des BK-Kanals in Gliomen vermuten, als zu Beginn der Untersuchung angenommen wurde. Einzig die ß1-Untereinheit zeigte in den Daten des Microarrays eine signifikante Expressionssteigerung in Gliomen. Diese Untereinheit könnte in Verbindung zur Malignisierung in Hirntumoren und resultierenden funktionellen Modifikation der membranalen und intrazellulären Ca2+-Kanälen stehen.

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Brodoehl, Stefan: Expression von BK-Kanälen in humanen Gliomen unterschiedlicher Malignität. 2006.

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