Aufklärung von Coxsackievirus B3-vermittelten Pathogeneseprozesse durch molekulare Analyse von zweidimensionalen Proteinmustern

Raßmann, Alexander

Das Coxsackievirus B3, einer der wichtigsten Vertreter viraler Herzerkrankungen, ist in seinen molekularen Pathogenesemechanismen bisher nur wenig verstanden. Geeignete Therapien gegen das CVB3, vor allem in den Fällen der DCM, sind ebenfalls nicht im klinischen Einsatz. Um tiefere Einblicke in das Infektionsgeschehen zu bekommen und somit die molekularen Pathogenesemechanismen besser zu verstehen, wurde in dieser Arbeit die vergleichende zweidimensionale Gelelektrophorese und eine DNA-Array-Analyse eingesetzt. Die proteomanalytischen Untersuchungen bestätigten zum Teil in diesem Zusammenhang bekannte Mechanismen, zum Beispiel Alterationen am Zytoskelett in den Fällen verschiedener Aktine, Tubuline und Keratine, brachten aber auch neue Erkenntnisse, zum Beispiel die Modifikationen am Protein Lamin infolge einer CVB3-Infektion. Für die Proteine Nucleophosmin und für die RNA-bindenden Proteine UNR und PCBP konnten ebenfalls Hinweise für wichtige Funktionen während einer CVB3-Infektion gefunden werden. Diese Proteine haben scheinbar einen großen Einfluss auf die Umstellung der Wirtsexpression und somit einer erfolgreichen Virusvermehrung. DNA-Array-Analysen und Western-Blot-Analyen lassen eine Aktivierung des TNF-Signalweges, als Antwort auf die laufende Infektion, mit Beteiligung der MAP-Kinase p38, der Transkriptionsfaktoren NFκ-B und c-Fos sowie verschiedener Proteine der Gruppe 14-3-3 annehmen. Paradoxerweise gibt es Mechanismen die stressbedingt über den MAP-Kinase p38-Signalweg die Expression der Fettsäuresynthase erhöhen, welche ebenfalls eine wichtige Determinante für die CVB3-Replikation darstellt. In dieser Arbeit konnte eine deutliche Hochregulation der Fettsäuresynthase gezeigt werden. Daraufhin wurden erfolgreiche Versuche unternommen die Fettsäuresynthase mit Naturstoffen zu hemmen und somit auch die Virusreplikation deutlich zu reduzieren. Diese Arbeit konnte bedeutend zur Entflechtung der molekularen Pathogeneseprozesse von CVB3 beitragen und gibt neue Ansatzpunkte für weiterführende Forschung und mögliche Therapien.

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Raßmann, Alexander: Aufklärung von Coxsackievirus B3-vermittelten Pathogeneseprozesse durch molekulare Analyse von zweidimensionalen Proteinmustern. 2006.

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