The structure of human Procathepsin S : crystallographic investigations on the functional role of the propeptide

Kaulmann, Guido GND

In dieser Arbeit wird die Struktur einer kristallisierten menschlichen Procathepsin S Mutante (Cys25->Ala), in der das Cystein im aktiven Zentrum zur Herstellung einer inaktiven Mutante ausgetauscht wurde, vorgestellt. Als Vorläufermolekül der lysosomalen Cystein-Proteinase Cathepsin S gewährt die aufgeklärte Struktur Einblicke in die Wechselwirkungen zwischen Enzymdomänen und der N-terminalen Prodomäne (Propeptid), die die katalytische Aktivität des Enzyms blockiert und darüberhinaus als Faltungskatalysator für die Enzymdomänen agiert. Trotz einer hohen strukturellen Übereinstimmung zwischen Procathepsin S und anderen Procathepsinen der gleichen Unterfamilie (L-Cathepsine) konnten Cathepsin S spezifische Interaktionen zwischen Propeptid und Enzym nachgewiesen werden, die die Gruppenspezifität des Cathepsin S Propeptids als Inhibitor einerseits, und die mehr selektive Hemmung verwandter Enzym Propeptide gegenüber ihrer Mutterenzyme andererseits, erklärt. Darüberhinaus wird eine neuartige Methode zur Kristallisation des Cathepsin S Propeptids vorgestellt. Aufgrund der Beteiligung des Cathepsin S an der Immunantwort, Tumorausbreitung und an Autoimmunerkrankungen liegt das Interesse in der Entwicklung von pharmakologisch wirksamen Inhibitoren, die sich möglicherweise von Propeptiden ableiten lassen, wobei die Procathepsin S Struktur weitere wichtige Informationen dazu liefert.

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Kaulmann, Guido: The structure of human Procathepsin S. crystallographic investigations on the functional role of the propeptide. 2004.

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