Interaktion verschiedener Fibrate und deren Glysinate und Glycinat-Methylester mit dem Cytochrom P450-System der Rattenleber

Hopf, Heiner GND

In der vorliegenden Arbeit sollten zehn neu am Institut für Pharmazie der FSU Jena entwickelte Fibrat-Derivate (Ciprofibrat-Glycinat, Ciprofibrat-Glycinat-Methylester, Clofibrat-Glycinat, Clofibrat-Glycinat-Methylester, Bezafibrat-Glycinat, Bezafibrat-Glycinat-Methylester, Fenofibrat-Glycinat, Fenofibrat-Glycinat-Methylester, Gemfibrozil-Glycinat, Gemfibrozil-Glycinat-Methylester) mit den bereits bekannten Substanzen Ciprofibrat, Clofibrat, Bezafibrat, Fenofibrat und Gemfibrozil in ihrer Wirkung auf die Monooxygenase-Funktion des Cytochrom P450 (P450) und hinsichtlich möglicher pro- oder antioxidativer Eigenschaften untersucht werden. Als erstes wurde das spektrale Bindungsverhalten an das P450 bestimmt, um herauszufinden, ob die Substanzen eine Bindung mit dem Enzymsystem eingehen. Weiterhin wurden sieben verschiedene Monooxygenase-Modellreaktionen durchgeführt, die einzelne Familien des P450 charakterisieren. Schließlich wurde durch vier weitere Modellreaktionen der Einfluß der untersuchten Substanzen auf die Oxidasefunktion des P450 sowie auf die Luminol-verstärkte Chemilumineszenz im Rattenvollblut getestet. Es galt Unterschiede der neuen Derivate zu den ?Muttersubstanzen? festzustellen. Keines der neu synthetisierten Fibrate zeigte therapeutisch relevante Vorteile gegenüber seiner ?Muttersubstanz? hinsichtlich einer Interaktion mit der Monooxygenasefunktion des P450. Die Substanzen Fenofibrat-Glycinat-Methylester und Gemfibrozil-Glycinat-Methylester sind am ungünstigsten zu bewerten. Sie hemmten die meisten Modellreaktionen bereits, wenn sie eine Zehnerpotenz niedriger dosiert wurden als ihre ?Muttersubstanzen?. Bei Ciprofibrat-Glycinat-Methylester, Clofibrat-Glycinat und Fenofibrat-Glycinat-Methylester sind bei therapeutischer Dosierung Interaktionen mit den untersuchten Monooxygenasen des P450 zu erwarten. Die etablierten Substanzen Ciprofibrat und Clofibrat beeinflußten die gemessenen Modellreaktionen am geringsten. In vivo ist nicht mit Wechselwirkungen mit einer der untersuchten Familien des P450 (1A, 2A, 2B, 2C, 2E, 3A, 4A) zu rechnen. Alle anderen Fibrat-Derivate könnten mindestens eins der untersuchten Isoenzyme des P450 beeinflussen, falls sie im Körper kumulieren. Bei den Substanzen Ciprofibrat, Clofibrat und Clofibrat-Glycinat-Methylester sind, wenn sie z.B. mit einem durch das P450 3A metabolisierten Cholesterin-Synthese-Hemmer (Simvastatin, Lovastatin, Atorvastatin und Cerivastatin) kombiniert verabreicht werden, kaum Interaktionen zu erwarten. Lediglich Clofibrat-Glycinat und Gemfibrozil könnten in vivo bei therapeutischer Dosierung die Bildung von Radikalen vermindern. Keine der untersuchten Substanzen hatte ?echte? Scavenger-Eigenschaften oder war in der Lage, in in klinisch relevanten Konzentrationen den oxidativen Zyklus des P450 zu entkoppeln.

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Hopf, Heiner: Interaktion verschiedener Fibrate und deren Glysinate und Glycinat-Methylester mit dem Cytochrom P450-System der Rattenleber. 2005.

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