Aktivität von Transkriptionsfaktoren der STAT-Familie im kolorektalen Karzinom

Orth, Carina

Stats (Signal Transducers and Activators of Transcription) regulieren zytokin- und wachstumsfaktorabhängig wichtige zelluläre Prozesse, wie z.B. Proliferation, Differenzierung und Apoptose. Es verwundert daher nicht, daß fehlgeleitete Stat-Aktivität, insbesondere von Stat3, Stat1 und Stat5 in zahlreichen Malignomen, hauptsächlich in Tumoren der hämatopoetischen Reihe, aber auch z.B. in Prostata- oder Mammakarzinomen nachgewiesen wurden. Eine besondere Bedeutung kommt dabei dem Stat3-Protein zu, welchem eindeutig onkogene Eigenschaften zugeschrieben werden. Während in einigen anderen malignen Tumoren die konstitutive Stat-Aktivität als erfolgversprechender therapeutischer Angriffspunkt bereits getestet wird, existieren kaum grundlegende Untersuchungen zur Stat-Funktion im ansonsten molekular gut studierten kolorektalen Karzinom. In dieser Arbeit sollte daher untersucht werden, ob auch in diesem besonders häufigen Karzinom die Stat-Moleküle fehlreguliert auftreten. Es wurden 15 kolorektale Tumorproben von unterschiedlichen Patienten im Vergleich zum jeweils zugehörigen Randgewebe bezüglich ihrer Stat-Aktivität untersucht. Parallel zu den heterogenen Gewebeproben wurden drei etablierte kolorektale Karzinomzelllinien benutzt, um modellhaft reine Populationen von Tumorzellen studieren zu können. In der Mehrzahl der kolorektalen Karzinomgewebsproben konnte mit Hilfe von Western Blots und spezifischen DNA-Bindungs-Untersuchungen (EMSA) eine Phosphorylierung von Stat3, sowie eine verstärkte spezifische DNA-Bindung von Stat3, Stat1 und Stat5 festgestellt werden. Erstaunlicherweise zeigte sich in den kolorektalen Karzinomzelllinien nur eine sehr geringe bis gar keine DNA-Bindung der Stat-Proteine. Hingegen ließ sich eine starke Aktivität von Stat3 durch Stimulation mit IL-6 und von Stat1 durch Inkubation mit IFN-[gamma] erzielen. Dies deutet auf eine bedeutende Rolle dieser beiden Zytokine für die konstitutive Stat-Aktivität im Tumorgeschehen hin. Histologische Schnittuntersuchungen der Gewebe zeigten eine starke Präsenz von potentiell zytokinproduzierenden Lymphozyten in den Tumoren, jedoch keine Korrelation des Entzündungsgrades mit der Stat-Aktivität. Auch die zugehörigen Tumorrandgewebe zeigten in vielen Fällen eine Aktivität der drei untersuchten Stat-Proteine. Obwohl auch hieran Zytokine aus Lymphozyten beteiligt sein können, wurde histologisch keine Korrelation der Lymphozytenzahl mit der Stat-Aktivität beobachtet. Möglicherweise ist diese mit prämalignen Vorgängen im Tumorrandgewebe assoziiert, die mikroskopisch noch nicht faßbar sind. Obwohl die Anzahl der untersuchten Fälle im Rahmen dieser Arbeit sehr gering ist, ergab der Vergleich von pathologisch-morphologischen Daten (TNM-Klassifikation, insbesondere T-Status der Tumore) mit der gefundenen Stat-Aktivität Hinweise für mögliche Zusammenhänge. Interessanterweise zeigte sich die Tendenz, daß mit zunehmender makroskopischer Tumorgröße (hoher T-Status) die Stat3- und die Stat5-Aktivität abnimmt. Zusammen mit Literaturbefunden läßt sich hieraus die überprüfbare Hypothese formulieren, daß Stat3 und Stat5 in frühen Entwicklungsstadien der kolorektalen Karzinome eine besondere Rolle spielen könnten. Die Befunde dieser Arbeit legen nahe, daß Stat-Proteine, insbesondere Stat3, mögliche neue prognostische Marker sowie therapeutische Zielstrukturen in kolorektalen Karzinomen darstellen könnten. Diese Aussicht wird von jüngeren Arbeiten aus dem unmittelbaren Umfeld dieses Projekts gestützt, die deutlich für proliferations- und invasivitätsfördernde Eigenschaften von Stat3 im kolorektalen Karzinom sprechen. Untersuchungen mit wesentlich größeren Patientenzahlen und molekularen Zugängen werden erforderlich sein, um Stat3 als valides "Target" für die Medizin des kolorektalen Karzinoms zu erschließen.

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Orth, Carina: Aktivität von Transkriptionsfaktoren der STAT-Familie im kolorektalen Karzinom. 2004.

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