Dibenz[g, j]-1-oxa-4-azacycloundecene, offenkettige Analoga und verwandte Strukturen als subtypselektive Liganden an humanen klonierten Dopamin-Rezeptoren : Synthese und Pharmakologie

Wittig, Thomas Wilhelm

Im Rahmen der vorgelegten Arbeit wurden homologe Verbindungen der Dibenz[d,g]azecine, die einen elfgliedriges zentrales Ringsystem und ein Sauerstoffatom in Position 5 tragen, sowie offenkettige und strukturverwandte Analoga synthetisiert, um die Auswirkung der Ringerweiterung, des isoteren Austausches einer Methylengruppe gegen ein Sauerstoffatom und des Verlustes an Rigidität bei den offenkettigen Verbindungen auf die Bindungseigenschaften an Dopamin-Rezeptoren in Radioligandbindungsstudien untersuchen zu können. Die Synthese der elfgliedrigen Heterozyklen erfolgte durch Spaltung der zentralen C-N-Bindung 6,7-kerniger Oxa-homo-chinolizine unter den Bedingungen einer Birch-Reduktion, die offenkettigen Analoga wurden durch Veretherung von 2-Benzylphenolen nach Mitsunobu dargestellt. Eine Vergrösserung des zentralen Ringsystemes der Dibenz[d,g]azecine um eine Methylengruppe bewirkt keine Veränderung der Bindungseigenschaften an den untersuchten Dopamin-Rezeptorsubtypen, während ein isosterer Austausch der Methylengruppe in Position fünf der elfgliedrigen Homo-azecine gegen ein Sauerstoffatom zu einer leicht erhöhten Selektivität der Affinität zum D1-Rezeptor gegenüber dem D2-Rezeptor führt. Eine Hydroxylierung in Position drei der Oxa-homo-azecine verstärkt diesen Effekt und führt in der Reihe der Azecine und Homo-azecine zur höchsten gemessenen Affinität zum humanen D5-Rezeptor und zeigt in einem funktionellen Calcium-assay inhibitorische Eigenschaften am humanen Dopamin D1-Rezeptor. Offenkettige Analoga der Dibenz[g,j]-1-oxa-4-azacycloundecene vom (2-Benzylphenoxy)alkylamintyp sind schwächer affin zum D1- und D2-Rezeptor als ihre zyklischen Analoga, weisen aber in fast allen Fällen eine signifikante D1/D2-Bindungs-Selektivität auf. Über eine Alkyleneinheit verbrückte "dimere" Dibenz[d,g]azecine weisen eine schwächere Affinität und ein unterschiedliches Bindungsprofil an Dopamin-Rezeptoren auf als Benz[d]indolo[2,3-g]azecin-Analoga.

Vorschau

Zitieren

Zitierform:

Wittig, Thomas Wilhelm: Dibenz[g, j]-1-oxa-4-azacycloundecene, offenkettige Analoga und verwandte Strukturen als subtypselektive Liganden an humanen klonierten Dopamin-Rezeptoren. Synthese und Pharmakologie. 2004.

Zugriffsstatistik

Gesamt:
Volltextzugriffe:
Metadatenansicht:
12 Monate:
Volltextzugriffe:
Metadatenansicht:

Grafik öffnen

Export