GASTROENTEROPANKREATISCHE NEUROENDOKRINE TUMOREN AM UNIVERSITÄTSKLINIKUM JENA 1995 . 2007 Dissertation zur Erlangung des akademischen Grades doctor medicinae (Dr. med.) Vorgelegt dem Rat der Medizinischen Fakultät der Friedrich-Schiller-Universität Jena Von Eckart Gerd Nowottny Geboren am 19.07.1981 in Bad Oldesloe Gutachter 1. Frau PD Dr. Annelore Altendorf-Hofmann, Jena 2. Herr PD Dr. Thomas Knösel, Jena 3. Herr PD Dr. Wolfgang Sendt, Bremen Datum der Verteidigung: Dienstag, den 03. Juli 2012 ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS 5-HIAA 5-Hydroxyindolylessigsäure (5-Hydroxy-indole-acetic acid) CgA Chromogranin A (Gewebsmarker) CUP Cancer of Unknown Primary ECOG Eastern Cooperative Oncology Group ENETS European NeuroEndocrine Tumor Society GEPNET Gastroenteropankreatische neuroendokrine Tumoren KI-67 „Kiel 67“-Antigen (Proliferationsmarker in Zellpopulationen) MEN-1 Multiple endokrine Neoplasie Typ 1 MIB-1 „Made in Borstel-1“ (Antikörper gegen das KI-67-Antigen) NET Neuroendokriner Tumor NSE Neuronenspezifische Enolase (Gewebsmarker) PET Positronen-Emissions-Tomographie (Bildgebungsmethode) PET-CT PET & Computertomographie (kombinierte Bildgebung) TNM Tumoren-Klassifikationssystem (Tumor, Nodes, Metastasis) INHALTSVERZEICHNIS 1 ZUSAMMENFASSUNG .............................................................................................................. 6 2 EINLEITUNG ............................................................................................................................... 8 2.1 DEFINITION: WAS SIND GEPNET? ..................................................................................... 8 2.2 HISTORISCHE ENTWICKLUNG ................................................................................................. 9 2.3 MORPHOLOGIE .......................................................................................................................... 11 2.4 HISTOLOGIE .............................................................................................................................. 11 2.4.1 Allgemeines zu immunhistochemischen Markern ................................ 13 2.4.2 Chromogranin A ........................................................................................................ 14 2.4.3 Synaptophysin ........................................................................................................... 14 2.4.4 Neuronenspezifische Enolase ........................................................................... 15 2.4.5 Proteine gene product 9.5 .................................................................................. 15 2.4.6 Marker der endokrinen Aktivität ..................................................................... 15 2.4.7 Marker der Wachstumsfraktion ....................................................................... 16 2.5 FUNKTIONELL AKTIVE GEP-NET ......................................................................................... 16 2.5.1 Karzinoid ....................................................................................................................... 16 2.5.2 Insulinom ...................................................................................................................... 18 2.5.3 Gastrinom ..................................................................................................................... 19 2.6 GENETIK ..................................................................................................................................... 19 2.6.1 Multiple endokrine Neoplasie Typ 1 .............................................................. 20 2.6.2 Neurofibromatose Typ 1 ...................................................................................... 20 2.7 LABORDIAGNOSTIK .................................................................................................................. 20 2.8 BILDGEBUNG ............................................................................................................................. 20 2.9 THERAPIE ................................................................................................................................... 21 3 ZIELSTELLUNG ........................................................................................................................ 23 4 MATERIAL UND METHODEN .............................................................................................. 24 4.1 PATIENTENDOKUMENTATION ................................................................................................ 24 4.2 VERLAUFSDOKUMENTATION................................................................................................... 24 4.3 EIN- UND AUSSCHLUSSKRITERIEN ...................................................................................... 25 4.4 STATISTIK .................................................................................................................................. 25 4.5 PROGNOSTISCHE SCORES ...................................................................................................... 26 4.5.1 ECOG-Score .................................................................................................................. 26 4.5.2 Charlson Comorbidity Score .............................................................................. 26 4.6 KLASSIFIKATIONEN ................................................................................................................. 27 4.6.1 Extent of Disease nach SEERS-Register ..................................................... 28 4.6.2 Einteilung der GEPNET des Magens............................................................... 28 4.6.3 WHO-Klassifikation (adaptiert) ....................................................................... 29 4.6.4 ENETS Grading ........................................................................................................... 31 4.6.5 ENETS TNM-Richtlinien ......................................................................................... 31 5 ERGEBNISSE ............................................................................................................................. 34 5.1 JAHR DER ERSTTHERAPIE ....................................................................................................... 37 5.2 ALTER UND GESCHLECHTSVERTEILUNG ............................................................................... 37 5.3 FAMILIÄRE SYNDROME ........................................................................................................... 38 5.4 PRÄOPERATIVE BEFUNDE ....................................................................................................... 38 5.5 SYNCHRONE METASTASEN ..................................................................................................... 40 5.6 LOKALISATION DES PRIMÄRTUMORS .................................................................................. 40 5.7 FUNKTIONELLE AKTIVITÄT .................................................................................................... 43 5.8 STELLENWERT DER ENDOSKOPIE ......................................................................................... 45 5.9 CHIRURGISCHE THERAPIE ..................................................................................................... 45 5.9.1 Therapie des Primärtumors ............................................................................... 45 5.9.2 Primärtumor-Operationen in Jena ................................................................. 46 5.9.3 R-Klassifikation der Primärtumorresektate ............................................. 47 5.10 METASTASEN-THERAPIE IN JENA ........................................................................................ 47 5.11 TRANSPLANTATIONSCHIRURGIE ........................................................................................... 48 5.12 BEFUNDE AM PRIMÄRTUMORRESEKTAT .............................................................................. 49 5.12.1 Anzahl der Tumoren ............................................................................................... 49 5.12.2 Größter Tumordurchmesser .............................................................................. 50 5.12.3 Invasionstiefe des Tumors ................................................................................. 50 5.12.4 Tumormarker-Positivität ..................................................................................... 51 5.13 KLASSIFIKATION ...................................................................................................................... 53 5.13.1 SEERS-Klassifikation .............................................................................................. 53 5.13.2 Revidierte WHO-Klassifikation ......................................................................... 53 5.13.3 Grading nach ENETS-Kriterien ......................................................................... 55 5.13.4 ENETS-TNM-System ................................................................................................ 55 5.13.5 ENETS-Stadium.......................................................................................................... 56 5.14 ZWEITMALIGNOME ................................................................................................................... 57 5.15 ÜBERLEBEN ................................................................................................................................ 59 5.15.1 Überlebensraten in der Gesamtgruppe ....................................................... 59 5.15.2 Überlebensraten nach R0-Resektion ............................................................ 63 6 DISKUSSION ............................................................................................................................ 70 6.1 VERGLEICH NACH LOKALISATIONEN.................................................................................... 70 6.2 VERGLEICH NACH FUNKTIONALITÄT .................................................................................... 75 6.3 VERGLEICH NACH STADIEN .................................................................................................... 77 6.4 VERGLEICH NACH DIFFERENZIERUNGSGRAD ..................................................................... 78 6.5 VERGLEICH NACH SYNCHRONEN ZWEITTUMOREN ............................................................ 79 6.6 VERGLEICH NACH R0-RESEKTIONEN .................................................................................. 80 6.7 VERGLEICH NACH CHARLSON COMORBIDITY SCORE ....................................................... 81 6.8 VERGLEICH NACH IMMUNHISTOCHEMIE ............................................................................. 82 6.9 VERGLEICH DER ÜBERLEBENSRATEN ................................................................................... 83 7 ZUSAMMENFASSUNG ............................................................................................................ 85 8 LITERATUR- UND QUELLENVERZEICHNIS ................................................................. 87 LEBENSLAUF .................................................................................................................................... 101 DANKSAGUNG ................................................................................................................................. 102 EHRENWÖRTLICHE ERKLÄRUNG ........................................................................................... 104 1 Zusammenfassung Gastroenteropankreatische neuroendokrine Tumoren (GEP-NET) sind eine heterogene Gruppe seltener, zum Teil hormonsezernierender Tu-moren, deren Inzidenz in den letzten Jahren zuzunehmen scheint. Sie beträgt ein bis fünf Neuerkrankungen pro 100.000 Einwohner und Jahr. Diese Arbeit beschreibt 141 Patienten, die mit histologisch gesicherten GEP-NET zwischen dem 01.01.1995 und 31.12.2007 in der Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Gefäßchirurgie des Uniklinikums Jena ambu-lant oder stationär in Behandlung waren. Alle Patienten wurden bis zum 31.12.2009 hinsichtlich ihres Überlebens nachbeobachtet. Die Tumoren wurden auf verschiedene diagnostische und therapeu-tische Kriterien wie Funktionalität, Größe, Multiplizität und Resektions-status (R0-Resektion) hin untersucht. Sie wurden in prognostische Scoring-Systeme (ECOG, Charlson Comorbidity Score) eingeteilt sowie nach Tumorausbreitung, WHO-Klassifikation, ENETS-TNM-Klassifikation und ENETS-Grading eingruppiert. Ziele der Arbeit waren die eingehende Beschreibung des Patientenkol-lektivs, die Darstellung von Merkmalen mit prognostischer Relevanz, sowie die Unterstützung des Aufbaus des interdisziplinären GEP-NET-Jena. Das Patientenkollektiv setzte sich aus 79 Männern und 62 Frauen im medianen Alter von 59 Jahren zusammen. Die meisten Patienten waren in einem guten klinischen Zustand (83% der Fälle ECOG Score 0 oder 1) und ohne Nebenerkrankungen (59% der Fälle Charlson Comorbidity Score 0). Die Mehrzahl der Tumoren war in Gastrointestinaltrakt (85) oder Pankreas (49) zu finden, weitere Lokalisationen waren Ösophagus (1), Gallengänge (2) und Leber (4). Der primäre Sitz einiger Tumoren blieb unbekannt (CUP, n = 5). 77% der Patienten hatten bei Diagnosestellung keine oder nur un-spezifische Symptome (77%). Bei drei Patienten traten die GEPNET im Rahmen eines familiären Syndroms auf. Nach WHO Stadien traten 30% der Tumoren im Stadium 1a, 48% in Stadium 1b und 22% im Stadium 2 auf. Nach ENETS Stadien befanden sich 24% der Patienten in Stadium I, 14 % in Stadium II, 15 % in Stadium III und die größte Gruppe be-fand sich in Stadium IV (47%). Am häufigsten betrafen Fernmetastasen die Leber (85%). Bei 20 Patienten (14%) wurden synchrone Zweitmali-gnome gefunden, meist Adenokarzinome des Kolorektums (n = 7). Kar-zinoid-, Insulinom- und Zollinger-Ellison-Syndrom traten bei einer Min-derheit der Patienten auf (23 %). Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 65 Monate. Die Fünf-Jahres-Überlebensrate für das Gesamtkollektiv (n = 141) betrug 66%, die 10-Jahres-Überlebensrate 43%. Therapeutisch war die kurativ-intendierte chirurgische R0-Resektion die einzige Option, das Überleben der Patien-ten signifikant zu verlängern. Statistisch signifikanten Einfluss auf das Überleben im Gesamtkollektiv hatten die R0-Resektion, die Tumoraus-breitung (SEERS), die Stadien der WHO-Klassifikation, das Grading nach ENETS, die ENETS Stadien, der ECOG-Score, die Stufen des ENETS TNM T-Score, Regionalmetastasierung, Fernmetastasierung, ein Tumor-durchmesser = 2 cm, die Infiltration der Muscularis propria, der Charlson-Comorbidity-Score, die funktionelle Aktivität der Tumoren, das Alter (älter 60 Jahre) und das Geschlecht. Bei 74% der in Jena am Primärtumor resezierten Patienten war nach Operation ein R0-Status erreicht worden. Aufgrund dieser Arbeit konn-ten aus Jena insgesamt 107 Patienten retrospektiv in das Deutsche NET-Register eingebracht werden. Das Uniklinikum Jena ist in Deutsch-land aktuell das siebtgrößte Zentrum für GEPNET (Stand 12/2010). Die Anwendung der TNM-Klassifikation und eine standardisierte Thera-pie nach ENETS Guidelines ist zur Sicherstellung einer hohen Versor-gungsqualität zu fordern; dies umzusetzen wird großen, interdisziplinär arbeitenden Zentren mit Expertise in Zukunft am besten möglich sein. 2 Einleitung 2.1 Definition: Was sind GEPNET? Gastroenteropankreatische neuroendokrine Tumoren (GEP-NET) sind eine Gruppe von Geschwulstbildungen, die Gemeinsamkeiten bezüglich Morphologie, Histologie und der Anfärbbarkeit mit spezifischen immunhistochemischen Markermolekülen teilen (Schmitt-Gräff et al. 2001). „Neuroendokrin“ bedeutet, dass die Tumorpräparate mit den immunhistochemischen Markern Chromogranin A (CgA) und/oder Synaptophysin anfärbbar sind, die das Gewebe als dem „diffusen, endo-krinen System“ entstammend kennzeichnen (Klöppel et al. 2004, Starker und Carling 2009). „Gastroenteropankreatisch“ bedeutet, dass damit nur Tumoren des Magen-Darm-Traktes und des Pankreas einge-schlossen werden, jedoch neuroendokrine Tumoren anderer Lokalisati-on (wie z.B. des Bronchialsystems) ausgespart bleiben. Die jährliche Inzidenz von GEPNET wird mit ca. 2.39 per 100.000 bzw. 2.36/100.000 für Frauen und 2.51/100.000 für Männer in einer ak-tuellen Studie bezogen auf die Weltbevölkerung angegeben (Niederle et al. 2010). In anderen Studien schwankt die Inzidenz zwischen 1 bis 5 Fällen pro 100.000 Einwohner und Jahr (Lepage et al. 2007, Hauso et al. 2008, Yao et al. 2008, Niederle et al. 2010,). Bei einer Autopsiestudie in Schweden wurden sogar 8.4 Karzinoide pro 100.000 Einwohner gefunden, was darauf hindeutet, dass wahrscheinlich viele Fälle dieser GEPNET-Untergruppe bis zum Tode klinisch stumm und un-erkannt bleiben (Berge und Linell 1976, Modlin et al. 2003). Einige Stu-dien berichten über einen generellen Anstieg der Anzahl der GEP-NET (Modlin et al. 2008, Scherübl et al. 2009). Beispielhaft erwähnt seien Karzinoid-Tumoren des Dünndarms, die im nordamerikanischen Raum im Zeitraum von 1973 bis 2004 um den Faktor 4,4 zugenommen hätten (Bilimoria et al. 2009). Die früher angenommene „Semimalignität“ der GEPNET, insbesondere der Karzinoide als eine eigenständige, homogene Entität relativ be-nigner Tumoren ist heute nicht mehr haltbar (Klöppel et al. 2004). Symptomatische Tumoren dieser Gruppe sind oft bereits metastasiert (Klöppel et al. 2007). Ausgehend vom histopathologischen Grading, Wachstumsverhalten und eventueller Metastasierung können diese Tu-moren unterschiedliche Verläufe beschreiten, die durch die dreigliedrige WHO-Klassifikation gut darstellbar sind (Strosberg et al. 2009). Der Großteil der GEP-NET zeigt keine hormonelle Aktivität (funktionell-inaktive GEP-NET). Einige GEP-NET hingegen werden klinisch bestimm-ten Krankheitsbildern zugeordnet. Dazu gehört vor allem das mit den GEP-NET initial häufig in Verbindung gebrachte Karzinoid, das sich im klassischen Sinne über das Karzinoid-Syndrom mit einer Kombination von Flush, Diarrhö und bronchialer Obstruktion äußert (Arnold 2005). Das Insulinom, welches ausschließlich im Pankreas vorkommt und auch zu den GEP-NET gerechnet wird, wird gelegentlich als psychiatrische oder neurologische Diagnose (z.B. „Epilepsie“) fehlgedeutet, da dessen klassischen Symptome, u.a. Krämpfe und Koma infolge Hypoglykämie, einer Epilepsie klinisch ähneln können (Ding et al. 2009, O'Sullivan und Redmond 2005). Erhebliches diagnostisches Geschick muss für das Gastrinom aufgewen-det werden, dass das Zollinger-Ellison-Syndrom hervorruft und sich v.a. im Duodenum, seltener im Pankreas befindet (Yeung und Pasieka 2009). Andere funktionelle (d.h. ein hormonelles Syndrom verursa-chende) GEPNET wurden beschrieben, müssen aber als Raritäten ange-sehen werden (Glukagonom, Somatostatinom, VIPom, etc.) (Doherty 2005). 2.2 Historische Entwicklung Einen Überblick über die historische Entwicklung zeigt die Tabelle 1. Tabelle 1: Geschichte der GEPNET aus (Arnold 1997), modifiziert 1869 Langerhans Beschreibung pankreatischer Inseln 1870 Heidenhain Beschreibung endokriner Zellen der Mucosa des Darms 1888 Lubarsch Beschreibung multipler kleiner Tumore im Ileum 1897 Kultschitzky Beschreibung endokriner Zellen in der Mucosa des Darms 1890 Ranson Beschreibung eines Patienten mit Ileumtumoren, Lebermetastasen, Durchfällen, Dyspnoe 1906 Ciaccio Entdeckung endokriner Zellen im Dünndarm 1907 Oberndorfer Einführung des Begriffs „Carcinoid“ 1914 Gosset & Masson Carcinoide entstehen aus enterochromaffinen Zellen 1928 Masson Carcinoide sind argentaffin 1932 Hamperl Die Mehrzahl der endokrinen Zellen im Darm ist argyrophil 1938 Feyrter Beschreibung des „Hellen Zellensystems“ im Darm 1952/1953 Erspauer und Lembeck Carcinoide enthalten Serotonin 1954 (THORSON et al. 1954) Einführung des Begriffs „Carcinoidsyndrom“ 1963 (Williams und Sandler 1963) Klassifikation der Carcinoide entsprechend ihrem Ursprung: „Foregut“, „Midgut“, „Hindgut“ 1969 (Pearse 1969) Amine Precursor Uptake and Decarboxylation- System (APUD-System) 1980 WHO-Klassifikation Carcinoide sind Tumoren des diffusen neuro-endokrinen Systems 1995 (Capella et al. 1995) Vorstellung einer neuen Klassifikation endokriner Tumoren 2000 WHO-Klassifikation Neue Klassifikation der neuroendokrinen Tumo-ren des gastroenteropankreatischen Systems (GEP-NET) 2006 1. ENETS Consensus Conference Einführung eines TNM-Systems für GEP-NET des Magens, proximalen Dünndarms und Pankreas 2007 2. ENETS Consensus Conference Vervollständigung der TNM-Klassifikation für GEP-NET des distalen Dünndarms, der Appendix und des Dickdarms 2008 (Pape et al. 2008b) Nachweis der prognostischen Relevanz von ENETS-TNM-Stadien der Foregut-Region 2009 (Klöppel et al. 2009) Consensus Guidelines for the Standard of Care 2011 (Jann et al. 2011) Nachweis der prognostischen Relevanz von ENETS-TNM-Stadien der Midgut- und Hindgut-Region 2.3 Morphologie GEP-NET präsentieren sich als feste (submuköse) Knoten. Auf dem An-schnitt sind sie typischerweise gelblich-grau (in Ileum oder Appendix) oder blass weiß (Klöppel 2003, Pinchot et al. 2008). 2.4 Histologie GEP-NET bestehen aus Zellen, deren Erscheinungsbild normalen endo-krinen Zellen des entstammenden Bereichs gleicht und deren funktio-nellen Merkmalen ähnlich sind. Endokrine Zellen des GEP-Systems ge-hören zum so genannten „diffusen endokrinen System“, das früher auch APUD-Zell-System (Amine Precursor Uptake and Decarboxylation Sys-tem) genannt wurde (Rindi et al. 2004). Dieses besteht aus bis zu 15 verschiedenartigen endokrinen Zellsorten, die alle das Potential haben könnten, sich zu einem endokrinen Tumor zu entwickeln (Rindi et al. 1998). Meist ist der Phänotyp der GEP-NET für den erfahrenen Pathologen schon ein ausreichender Hinweis, um sie als solche zu erkennen (Abb. 1-3) (Rindi et al. 1998). Abbildung 1: Gut differenzier-ter, neuroendokriner Tumor des Ileums; 20-fache Vergrößerung, HE-Färbung (Quelle: Institut für Pathologie, Universitätsklinikum Jena) Abbildung 2: Hoch differen-ziertes, neuroendokrines Kar-zinom des Pankreas; 20-fache Vergrößerung, HE-Färbung (Quelle: Institut für Pathologie, Universitätsklinikum Jena) Abbildung 3: Schlecht diffe-renziertes, neuroendokrines Kar-zinom des Duodenums; 20-fache Vergrößerung, HE-Färbung (Quelle: Institut für Pathologie, Universitätsklinikum Jena) Ein wichtiges Thema ist die Abgrenzung der Entität GEP-NET von den Adenokarzinomen (Sauer et al. 2007). MEEC (mixed exocrine-endocrine carcinoma; NET Anteil 31-70%) und Adenokarzinome mit einer fokalen neuroendokrinen Komponente (NET-Anteil <30%) sollten nicht in GEPNET-Kollektive aufgenommen werden, da sich diese Tumoren nach aktueller Datenlage wie ihr prognostisch relevanter Adenokarzinomanteil verhalten und klar von GEP-NET bzw. echten Kar-zinoiden abzugrenzen sind (Volante et al. 2006, Volante et al. 2007). Auch Becherzellkarzinoide, Mischgewebe aus schleimproduzierenden Becherzellen und stark granulierten neuroendokrinen Zellen, die in der Appendix vorkommen, wurden nicht in unser Kollektiv mit aufgenom-men. Becherzellkarzinoide haben statistisch eine ähnliche Prognose wie schlecht-differenzierte neuroendokrine Tumoren der Appendix (McCusker et al. 2002) und haben damit eine schlechtere Prognose als klassische Karzinoide der Appendix, von denen sie abzugrenzen sind (Burke et al. 1990). 2.4.1 Allgemeines zu immunhistochemischen Markern Es existiert eine Reihe von immunhistochemischen Markern, um neuro-endokrine Tumoren zu identifizieren (Rindi et al. 2011). In der täglichen Praxis werden Synaptophysin und Chromogranin-A (CgA) als Standard der neuroendokrinen Marker international bestätigt (Modlin et al. 2008). Daneben können GEPNET auch weiter über ihre endokrin produzierten Hormone immunhistologisch weiter differenziert werden, wie z.B. die Koexpression von Gastrin in der Immunhistologi-schen Darstellung eines Gastrinoms (Schmitt-Gräff et al. 2001). Zur Ab-schätzung der Prognose wird heutzutage standardmäßig der in Deutsch-land entwickelte Marker der Wachstumsfraktion, KI-67 (Kiel 67), einge-setzt (Jamali und Chetty 2008). Die ENETS Consensus Conference on the Standard of Care bestätigte diese Vorgehensweise, indem CgA, Synaptophysin und KI-67 als absolut notwendige Marker erwähnt wer-den, um GEPNET-Biopsien pathohistologisch zu beurteilen (Klöppel et al. 2009). Jedoch wird empfohlen, bei Negativität von CgA und Synaptophysin und bestehender Vermutung eines neuroendokrinen Kar-zinoms weitere Marker wie z.B. CD56, NSE oder PGP 9.5 zu bestimmen um die möglicherweise neuroendokrine Differenzierung sicher festzu-stellen (Rindi et al. 2011). Man kann auch den Somatostatin-Rezeptor-Subtyp 2 bestimmen um nachzuweisen, ob der Tumor im Somatostatin-Rezeptor-Szintigramm (SRS) darstellbar oder per Peptidrezeptor-vermittelter Radiotherapie (PRRT) behandelbar sein könnte (Rindi et al. 2011). Darüber hinaus existieren noch Transkriptionsfaktoren wie TTF1 und CDX2 um die Lokalisation des Tumors näher zu bestimmen. (Rindi et al. 2011). 2.4.2 Chromogranin A Das Chromogranin A (CgA) ist ein Marker, der mit dem Vorkommen von großen, sekretorischen Granula assoziiert ist. Es ist ein wichtiger Marker neuroendokriner Gewebe und Tumoren (Abb. 4) (Klöppel 2007). Abbildung 4: Chromogranin-Fär-bung eines GEPNET des Rektums; 63-fache Vergrößerung; rot = Anti-CgA (Institut für Pathologie, Uni-versitätsklinikum Jena) 2.4.3 Synaptophysin Synaptophysin ist ein Membranprotein von kleinen präsynaptischen Vesikeln in Nervenzellen, kommt aber auch in kleinen klaren Vesikeln von normalen und entarteten neuroendokrinen Zellen vor (Abb. 5) (Klöppel 2007). Abbildung 5: Synaptophysin-Färbung eines GEPNET des Pank-reas; 63-fache Vergrößerung; rot/orange = Anti-Synaptophysin (Quelle: Institut für Pathologie, Universitätsklinikum Jena) 2.4.4 Neuronenspezifische Enolase Die neuronenspezifische Enolase ist ein klassischer Marker neuroendo-kriner Zellen (Simpson et al. 1984). Dieser Marker des Zytosols hat eine eingeschränkte Spezifität, da er auch mit Strukturen nicht-endokriner Gewebe interagiert, leider auch mit nicht-neuroendokrinen Tumoren, was zu Fehlinterpretationen führen kann. Daher wird die neuronen-spezifische Enolase als Marker für neuroendokrine Tumoren heutzutage zurückhaltend betrachtet (Klöppel 2007). 2.4.5 Proteine gene product 9.5 Dieser 1979 bekannt gewordene Marker von Neuronen und (gewöhnlich schwächer gefärbten) neuroendokrinen Zellen ist in der Literatur in Be-zug zum gastroenteropankreatischen System spärlich beschrieben (Day und Thompson 2010). Er wird nichts desto trotz von einigen Experten auf dem Gebiet der GEPNET als Zusatzmarker weiterhin explizit emp-fohlen (Rindi et al. 2011). 2.4.6 Marker der endokrinen Aktivität Serotonin, Insulin, Gastrin, Glukagon, Somatostatin, vasointestinales Polypeptid und pankreatisches Polypeptid können immunhistochemisch sichtbar gemacht werden. Allerdings ist trotz immunhistochemischem Hormon-Nachweis oft keine klinische Symptomatik feststellbar, und da-her werden diese Tests als optional eingestuft und sollten vor allem im Falle eines hormonellen Syndroms zur Absicherung der Diagnose zur Anwendung kommen (Klöppel et al. 2009). Die Einordnung der GEP-NET in die funktionellen Tumorentitäten erfolgt ausschließlich aufgrund der Klinik und zusätzlicher funktioneller diagnostischer Tests. Ein immunhistochemisch positiver, aber funktionell, d.h. klinisch inaktiver Tumor wird als „nicht-funktioneller GEP-NET“ bezeichnet, ohne nähere Spezifikation in Richtung seiner immunhistochemischen Hormon-produktion (Schmitt-Gräff et al. 2001). 2.4.7 Marker der Wachstumsfraktion Ki-67 ist kein spezifisch neuroendokriner Marker sondern dient dazu, das Wachstum eines Gewebes abzuschätzen (Abb. 6) (Gerdes et al. 1983). Der Ki-67-Index, d.h. die prozentuale Anzahl der unter dem Flu-oreszenz-Mikroskop angefärbten mitotischen Zellen, dient als wichtiges Kriterium für die Einstufung der Tumoren in das ENETS-Grading (Klöppel et al. 2007). Abbildung 6: Ki67-Färbung eines GEPNET des Rektum, 40-fache Vergrößerung; rot/braun = Anti-Ki67 (Quelle: Institut für Pathologie, Universitätsklinikum Jena) 2.5 Funktionell aktive GEP-NET Einzelne Untergruppen von GEPNET zeigen spezifische Syndrome und werden im Weiteren detaillierter besprochen. 2.5.1 Karzinoid Das funktionelle Hormon des Karzinoids ist das Serotonin. Serotonin-produzierende Karzinoid-Tumoren kommen am häufigsten im gastroin-testinalen Trakt vor (67%), besonders im distalen Ileum (Modlin et al. 2005). Im Pankreas sind sie nur sehr selten zu finden (Klöppel et al. 2007). Karzinoide im Bereich des Dünndarms gehen oft mit einer desmoplatischen Stromareaktion einher, einer umschriebenen Fibrosierung im peritumoralen Bereich. Diese kann zu Einengungen und Motilitätsstörungen führen (Oberg 2005). Liegt ein Karzinoid vor, kann sich in circa 10% der Fälle ein Karzinoid-Syndrom entwickeln. Dies tritt meistens bei metastasierten Karzinoiden des Ileums auf (Koopmans et al. 2005) Das Karzinoid-Syndrom ist hauptsächlich gekennzeichnet durch die Symptome Flush (anfallsartige Rötung des Gesichtes, Nackens und der oberen Rumpfpartien und ggf. Oberarme), gastrointestinaler Hypermo-bilität mit Oberbauchbeschwerden und Diarrhö, manchmal zusammen mit keuchender, schnaufender Atmung (exspiratorische Stenoseatmung durch asthmaähnlichen Bronchialkonstriktionen). Das Syndrom kann auch durch einige Nahrungsmittel getriggert werden (Bendelow et al. 2008). Das Phänomen des Karzinoid-Syndroms wird damit erklärt, dass mit Größenzunahme und höherer Masse die systemisch aktiv wirksamen Stoffe der sich im Gastrointestinaltrakt befindlichen Tumoren quantitativ zunehmen und damit die körpereigenen Abbaumechanismen in der Le-ber ab einem gewissen Zeitpunkt überfordern. Meist ist der Tumor be-reits metastasiert und kann auf diesem Wege den Abbaumechanismus umgehen. Der Körper kann initial (kleiner Tumor, keine Lebermetasta-sen) diese Stoffe noch soweit abbauen, dass der Tumor klinisch nicht in Erscheinung tritt (Bendelow et al. 2008). Bei den Karzinoid-Syndromen entsteht als Spätsymptom eine Rechtsherzendokardfibrose (Hedinger-Syndrom) mit unter anderem Pulmonalstenose und Trikuspidalinsuffizienz in ca. 20% dieser Patienten (Robiolio et al. 1995, Bhattacharyya et al. 2008). Karzinoid-Tumoren können sich ausnahmsweise auch an vollkommen ungewöhnlichen Or-ten formieren, z.B. im Urogenitalsystem (Wolf et al. 2006, Gross und Berger 2007, Stroosma und Delaere 2008, Rathert et al. 2011). Das Karzinoidsyndrom ist eine der wichtigsten Differentialdiagnosen in der Aufarbeitung des „Flush“ als klinischem Symptom, und muss be-dacht und ausgeschlossen werden, wenn sich Patienten mit diesem Symptom (Flush) beim Arzt präsentieren. Die Differentialdiagnosen sind vielfältig und umfassen harmlose Gründe wie Nahrungsmitteleinnahme, Getränke, Alkoholgenuss und das Klimakterium bei Frauen sowie ge-fährlichere Begründungen wie ein Phäochromozytom, die Mastozytose, Anaphylaxie oder andere, seltenere Krankheiten (Izikson et al. 2006). Während das Karzinoid-Syndrom normalerweise zwar unangenehm aber nicht kritisch für das Überleben des Patienten ist, ist eine echte Notfall-symptomatik bei der sogenannten hypertensiven Karzinoid-Krise gege-ben. Durch Manipulation am Tumor, während einer Operation oder di-agnostischen Intervention, kann, z.B. durch Druck von außen, eine ma-ligne Bluthochdruckkrise ausgelöst werden. Eine Karzinoidkrise äußert sich durch mehrere gleichzeitige Symptome wie Flush, Atem-beschwerden, peripherer Zyanose, Herzrasen und eventuell hämo-dynamischer Instabilität, die im schlimmsten Fall letal verläuft (Koopmans et al. 2005). Während geplanter Operationen eines Karzinoids wird heute daher zur Sicherheit Somatostatin zur Blockade der Ausscheidung endokriner Stoffe verwandt, um diese Krisen zu verhindern (Castillo et al. 2008). Dies gelingt trotz deren Gabe und Pringle-Manöver (Abklemmen des Li-gamentum hepatoduodenale und dadurch der Blutzufuhr und Blutabfuhr der Leber) bei chirurgischer Manipulation des Tumors oft nur unvoll-ständig (Zimmer et al. 2001). Eine langwirksame Version des Somatostatins wird heute erfolgreich zur Unterdrückung der Symptome bei fortgeschrittenem, symptomatischen Karzinoid angewandt (Scherübl et al. 2010). 2.5.2 Insulinom Insulinome entstammen den endokrinen Inseln des Pankreas, die im Jahr 1869 das erste Mal vom ehemaligen Jenaer Studenten Paul Langerhans unter Rudolf Virchow in Berlin beschrieben wurden („Langerhans-Inseln“). Sie kommen primär fast ausschließlich (97%) im Pankreas vor (Ehehalt et al. 2009). Sie führen zu Heißhungerattacken und hypoglykämischen Krisen, die bei schwerem Verlauf als epileptische Anfälle fehlinterpre-tiert werden können. Die Zufuhr von Kohlenhydraten führt zu einem eindrucksvollen Verschwinden der Symptomatik. In sehr seltenen Fällen liegt das Bild der funktionell aktiven „pankreatischen endokrinen Mikroadenomatosis“ mit multiplen, Insulin-produzierenden Mikrotumo-ren vor (Anlauf et al. 2007a). 2.5.3 Gastrinom Das Gastrinom produziert Gastrin, ein Hormon mit Wirkung v.a. auf den Magen. Hier wird die Säureproduktion stark gefördert, was zu therapie-resistenten Ulzera führen kann (Zollinger-Ellison-Syndrom). Das klassische Zollinger-Ellison-Syndrom besteht aus der Trias von (therapierefraktärer) gastrischer Hypersekretion, primären jejunalen Ulcera und einem Inselzelltumor des Pankreas, der nicht aus Betazellen (insulinproduzierende Zellen) besteht (Ellison und Johnson 2009). Gastrinome befinden sich primär im Duodenum (35-49%) und Pankreas (24-45%). Häufig sind es sehr kleine Tumoren, die trotz vorhandener Klinik schwer zu entdecken sind (Auernhammer und Göke 2007). 2.6 Genetik Das relative Risiko an einem GEP-NET zu erkranken, ist bei Patienten, von denen ein Elternteil selbst betroffen war signifikant erhöht (Relati-ves Risiko = 4.33) (Hiripi et al. 2009). Auch einzelne Berichte generati-onenübergreifend auftretender GEPNET bestätigen diese These (Järhult et al. 2010). Davon abgesehen gibt es einige autosomal-dominant vererbte, klinische Syndrome wie die multiple endokrine Neoplasie Typ 1 (MEN-1), die Neurofibromatose Typ 1 (Morbus von Recklinghausen), das Von-Hippel- Lindau-Syndrom sowie die tuberöse Sklerose, bei denen GEP-NET ge-häuft auftreten (Toumpanakis und Caplin 2008). 2.6.1 Multiple endokrine Neoplasie Typ 1 Diese familiäre Erkrankung führt neben einer Prädisposition für Neben-schilddrüsen- und Hypophysentumoren auch zu neuroendokrinen Tu-moren von Duodenum (20-60%) und Pankreas (30-70%) (Anlauf et al. 2007b). Bei pankreatischen neuroendokrinen Tumoren sollte die MEN-1 immer ausgeschlossen werden. NET anderer Lokalisation treten bei MEN-1 nur sporadisch in Erscheinung (Toumpanakis und Caplin 2008). 2.6.2 Neurofibromatose Typ 1 Vor allem Neurofibrome kennzeichnen das klinische Bild. Es kann sehr selten (~1%) mit der Entwicklung von pankreatischen NET einhergehen (Anlauf et al. 2007b). 2.7 Labordiagnostik Chromogranin A wird heute als Standard der Labordiagnostik für GEP-NET in Serum und Blut angesehen (Eriksson et al. 2000, Ardill 2008). Chromogranin A kann sowohl in funktionellen wie non-funktionellen Tumoren erhöht sein (O'Toole et al. 2009). 5-HIAA (Fünf-Hydroxy-indol-essigsäure) im 24-Stunden-Sammelurin ist der am meisten benutzte Laborparameter für die Detektion des Karzi-noids. Beim Insulinom wird ein 72-Stunden-Fastentest verwendet. Beim Gastrinom dient der Sekretintest zur Erhärtung der Diagnose (O'Toole et al. 2009). 2.8 Bildgebung In der klinischen Praxis bilden die konventionellen Techniken wie abdomineller Ultraschall, endoskopischer Ultraschall, Computertomo- graphie (CT) und Magnetresonanztomographie (MRT) die Basis der Di-agnostik (Sundin et al. 2007). Eine spezifische Methode zur Detektion von GEPNET ist die Somatostatin-Rezeptor-Szintigraphie (SRS), die gut für das Staging der Krankheit, die Darstellung okkulter Metastasen und unerkannter NET-Tumoren geeignet ist (Sundin et al. 2007). Allerdings ist die kombinierte Bildgebung mittels Somatostatinanaloga wie z.B. Gallium-DOTATOC-PET plus Computertomographie (PET/CT) die derzeit sensitivste Methode zum Staging und Re-Staging der höher-gradig differenzierten neuroendokrinen Tumoren (Scheidhauer et al. 2009). Diese Technik ist aber wegen der hohen Anschaffungskosten noch weit weniger verbreitet als die Somatostatin-Rezeptor-Szintigraphie (SRS). Da es der Somatostatin-Rezeptor-Szintigraphie (SRS) überlegen ist, kann das PET/CT sogar zum Auffinden von Primär-herden bei CUP-NET eingesetzt werden (Prasad et al. 2010). 2.9 Therapie Chirurgische Komplettentfernung des Primärtumors und Erreichen einer R0-Situation ist der Goldstandard für die kurative Therapie der gastro-enteropankreatischen, neuroendokrinen Tumoren. Die „Radio-guided Surgery“ mittels intra-operativer Gamma-Kamera ist diesbezüglich eine vielversprechende Zukunftstechnologie (Freesmeyer et al. 2009). Nur benigne Tumoren (Grade 1, T1) können mit endoskopischer Resek-tion behandelt werden (Klöppel et al. 2009). Kleinzellige, fernmetasta-sierte GEPNET werden häufig allein mit Chemotherapie, ohne Resektion behandelt, in Analogie zu den kleinzelligen Lungenkarzinomen (Klöppel et al. 2009). Die Entfernung von Lebermetastasen ist Therapiestandard, solange der Tumorbefall „lokalisiert“ ist (Auernhammer et al. 2009). Im Gegensatz zu Patienten mit anderen gastroenterpankreatischen Kar-zinomen können Patienten mit mestastasiertem Karzinoid auch von ei- ner bewusst unradikalen Resektion profitieren, wenn die Reduktion der Tumormasse zu einer Linderung der funktionellen Symptomatik führt. Dieses „Debulking“, die Entfernung von Tumormasse ohne Komplettent-fernung, hat allerdings keinen signifikanten Einfluss auf das Überleben (Plöckinger und Wiedenmann 2005). Chemoablation (TACE) und RFA (Radiofrequenz-Ablation) sind verbrei-tetere Verfahren um Lebermetastasen zu behandeln und damit die Tu-mormasse zu reduzieren (Plöckinger und Wiedenmann 2005). Weitere Optionen sind die laserinduzierte Thermotherapie (LITT) und die Kryoablation. Ob diese Verfahren bei nicht resezierbaren Leberme-tastasen eine Verbesserung des Verlaufs erzielen, ist bisher nicht aus-reichend bewiesen (Gurusamy et al. 2009). Zur systemischen Therapie kommen in erster Linie langwirksame Somatostatine zum Einsatz. Fortschritte verspricht man sich von neuen, noch in der pharmazeutischen Entwicklungs-Pipeline befindlichen Somatostatin-Analoga wie z.B. „SOM-230“ (Pöll et al. 2010, Oberg et al. 2010). Palliativ-experimentell steht das Verfahren der Peptidrezeptor-vermittelten Radiotherapie (PRRT) zur Verfügung. Dafür wer-den Betastrahler an Somatostatin-Analoga gekoppelt, die direkt am Tumor angreifen sollen (Scheidhauer et al. 2009). Im Falle fortgeschrit-tener Metastasierung könnte diese Therapie bei Patienten angewandt werden, deren Tumoren einen hohen Somatostatin-Rezeptor-Besatz aufweisen. Nur dann kann bei einem Teil der Patienten der Krankheits-verlauf verlangsamt und die Lebensqualität verbessert werden (de Jong et al. 2009). 3 Zielstellung Das erste Ziel dieser Arbeit war es, einen Überblick über die Patienten zu gewinnen, die wegen GEP-NET in den Jahren 1995 bis 2007 in der Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Gefäßchirurgie am Universitätsklini-kum Jena behandelt wurden. Der Patientenstamm sollte detailliert und systematisch dokumentiert werden. Als Grundlage der Dokumentation diente der Erhebungsbogen des Deutschen NET-Registers (siehe An-hang 1). Das zweite Ziel war es, für die Patienten prognostische Faktoren her-auszuarbeiten. Die Qualität der operativen Arbeit sollte mit den Ergeb-nissen bereits publizierter Populationen verglichen werden. Das dritte Ziel stand in Verbindung mit dem Aufbau des GEP-NET Jena (interdisziplinäres NET-Zentrum), nämlich das retrospektive Einbringen der Patienten in das Deutsche NET-Register. 4 Material und Methoden 4.1 Patientendokumentation Eingeschlossen wurden Patienten, die sich in der Allgemein-, Viszeral- und Gefäßchirurgie des Universitätsklinikum Jena im Zeitraum vom 01.01.1995 bis zum 31.12.2007 in Behandlung befunden hatten. Es sind sieben Patienten in die Arbeit aufgenommen worden, die vor 1995 erstdiagnostiziert worden waren und dann ab 1995 in Jena weiter-behandelt wurden. Das Tumorregister der chirurgischen Klinik dokumentiert nur maligne Tumoren, daher mussten für die nicht als maligne bezeichneten GEPNET andere Datenquellen herangezogen werden. Es wurden Arztbriefe der Allgemein-, Viszeral- und Gefäßchirurgie der Jahre 1995-2003 auf die Begriffe „neuroendokrin“, „karzinoid“, „insulinom“, „gastrinom“, „vipom“, „glucagonom“ und „somatostatinom“ durchsucht. Diese Datenbasis ergänzend wurden für jeden nun bekann-ten Patienten alle erhältlichen Akten der Archive der Allgemein-, Visze-ral- und Gefäß-Chirurgie und Inneren Medizin am Universitätsklinikum Jena noch einmal neu exploriert. Die Datensammlung wurde in Form einer SPSS-Tabelle festgehalten. Für noch nicht im Tumorregister der Allgemein-, Viszeral- und Gefäß-Chirurgie dokumentierte Patienten wurden neue Akten angelegt, alte Akten wurden erweitert. Die Ver-laufsdaten wurden aus dem Tumorregister der chirurgischen Klinik und den Krankenakten entnommen. 4.2 Verlaufsdokumentation Für einige Patienten wurde schriftlich bei den Meldebehörden angefragt. Von allen noch lebenden Patienten wurde eine schriftliche Einverständ-niserklärung eingeholt, die Daten retrospektiv in das NET-Register ein-zubringen (siehe Anhang 2- 4). 4.3 Ein- und Ausschlusskriterien Eingeschlossen wurden nur Patienten (1) die an der Allgemein-, Viszeral- und Gefäß-Chirurgie des Uni-versitätsklinikums Jena vom 01.01.1995 bis zum 31.12.2007 in Behandlung waren, (2) deren Tumorerkrankung von der Pathologie des Universitäts-klinikums Jena oder einer externen pathologischen Einrichtung schriftlich eindeutig als „neuroendokriner Tumor“, „neuro-endokrines Karzinom“ bzw. als „Karzinoid“, „Insulinom“ oder „Gastrinom“ klassifiziert worden waren. Ausgeschlossen wurden 17 Patienten, bei denen keine eindeutige NET-Histologie in den Akten gefunden werden konnte. Zwei weitere Tumoren stellten sich als Becherzell-Karzinoide (Adenoid-karzinoide) heraus und mussten daher ausgeschlossen werden (siehe Kapitel 2.4). 4.4 Statistik Alle Patienten wurden prospektiv dokumentiert und retrospektiv analy-siert. Der Nachbeobachtungszeitraum erstreckte sich bis zum Tod des Patienten bzw. bis zum 31.12.2009. Es konnten 77 Patienten 5 Jahre nachbeobachtet werden, 25 Patienten 10 Jahre oder länger. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 65 Monate (Range 0 – 385 Monate). Die Patientendaten wurden im statistischen Programm SPSS 15.0 & 18.0 (SPSS Inc., Chicago, IL) zusammengeführt und einer univariaten Analyse unterzogen. Schätzungen von Überlebenswahrscheinlichkeiten und Rezidivraten erfolgten mit dem Kaplan-Meier-Verfahren, die Eva-luierung von Unterschieden der Überlebenswahrscheinlichkeit mit dem Log-Rank-Test. Zur Prüfung auf statistische Signifikanz diente der Chi-Quadrat-Test; p-Werte kleiner 0,05 wurden als statistisch signifikant betrachtet. Das beobachtete Überleben errechnete sich aus der Zeitspanne von Mo-naten zwischen der Erstdiagnose und dem Tod jeder Ursache. Überle-bende Patienten werden mit dem 31.12.2009 zensiert. 4.5 Prognostische Scores 4.5.1 ECOG-Score Der Eastern Cooperative Oncology Group Score (ECOG-Score) dient zum Einschätzen des Allgemein- und Leistungszustands der Patienten (Oken et al. 1982). Er kann mittels einer Skala mit dem Karnofsky-Index verglichen werden. Die Patienten wurden, wenn möglich, anhand des in den Arztbriefen beschriebenen Zustandes bei Erstdiagnose einge-teilt (Tabelle 2). Tabelle 2: Eastern Cooperative Oncology Group Score (ECOG) ECOG-Score 0 Normale uneingeschränkte Aktivität wie vor der Erkrankung. 1 Einschränkung bei körperlicher Anstrengung, aber gehfähig; leichte körperliche Arbeit bzw. Arbeit im Sitzen (z.B. leichte Hausarbeit oder Büroarbeit) möglich. 2 Gehfähig, Selbstversorgung möglich, aber nicht arbeitsfähig; kann mehr als 50% der Wachzeit aufstehen. 3 Nur begrenzte Selbstversorgung möglich; 50% oder mehr der Wachzeit an Bett oder Stuhl gebunden. 4 Völlig pflegebedürftig, keinerlei Selbstversorgung möglich; völlig an Bett oder Stuhl gebunden. 5 Tod 4.5.2 Charlson Comorbidity Score Der altersangepasste Charlson Comorbidity Score ist ein Punktesystem, um die Menge der Begleiterkrankungen insbesondere von Tumorpatien-ten vergleichbar zu machen und so ihre 1-Jahres-Sterblichkeit abzu-schätzen. Er benötigt im klinischen Alltag lediglich 5-10 Minuten Zeit-aufwand und kann direkt aus der Krankenakte erhoben werden. Je hö- her der Score, desto höher die Sterbewahrscheinlichkeit nach einem Jahr (Charlson et al. 1987). Die publizierte, stufenweise Zunahme des relativen Risikos, nach einem Jahr zu versterben, beträgt für die alterskorrigierte Version 1.45±2.4 für jeden Punkt (Extermann 2000). Er errechnet sich, indem man die Scores für die Komorbiditäten addiert und im Falle eines positiven Wertes noch mit einer weiteren Erhöhung von einem Punkt je Dekade über dem 50. Lebensjahr ergänzt (Hall et al. 2004). 4.6 Klassifikationen Williams und Sandler schlugen 1963 erstmalig eine Klassifikation nach der Lokalisation vor. Sie teilten die Karzinoide ihrem embryologischen Ursprung folgend in die drei Kategorien des Vorderdarm (Atemwege, Magen, Duodenum, Gallengänge und Pankreas), Mitteldarm (weiterer Dünndarm, Appendix, Zäkum und proximales Kolon) und Hinterdarm (distales Kolon und Rektum) ein (Williams und Sandler 1963). Diese Klassifikation wurde aber verlassen, da sie nicht auf die spezi-fischen Besonderheiten und Unterschiede der GEP-NET bestimmter Organe eingehen kann (Arnold 1997). 1980 kam eine neue WHO-Klassifikation, die ein Versuch war, die Tu-moren besser zu ordnen, aber auch Verwirrung brachte, da Klinik und Pathologie sich über die Definition der „Karzinoide“ nicht einig waren (Klöppel 2003). Capella et. al brachten im Jahr 1995 Vorschläge zur Vereinheitlichung der Klassifikation für alle endokrinen, gastroentero-pankreatischen Tumoren, und dies griff die WHO im Jahre 2000 auf (Capella et al. 1995, Klöppel et al. 2004). Nach der neuen Definition der „GEPNET“ bedeutete dies, dass man nicht mehr vor allem nach Funktion schaut („Welches Hormon wird produziert?“, z.B. Gastrin oder Seroto-nin), sondern dass man danach schaut, wie maligne der Tumor ist, den man nach bestimmten Gemeinsamkeitsmerkmalen vorbestimmt hat (Lokalisation, Histologie, Marker). Diese Tumoren werden auf diesem Weg standardisiert und vergleichbar eingeteilt, um eine bessere Aussa-ge über die Prognose machen zu können. Daran schloss sich als logi-scher Schritt im Jahre 2006 beginnend ein von der European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS; http://www.enets.org) ausge-arbeitetes TNM System für diese Tumorgruppe an (Rindi et al. 2007, Rindi et al. 2006). 4.6.1 Extent of Disease nach SEERS-Register Die Einteilung nach dem Ausmaß der Krankheit (extent of disease) wur-de benötigt, um ein Staging nach Ausmaß der Tumorausbreitung zu er-möglichen (vergleiche (Quaedvlieg et al. 2001, Rothenstein et al. 2008)). Sie unterscheidet das Ausmaß in „local“, „regional“ und „dis-tant“, d.h. die Patienten werden anhand der Ausbreitung in prognostisch unterscheidbare Gruppen geordnet. „Local“ bedeutet, dass noch keine Metastasen aufgetreten sind und der Tumor noch nicht in Nachbarorga-ne eingewachsen ist. „Regional“ bedeutet Einwachsen in Nachbarorgane und/oder regionale Metastasen nach TNM. „Distant“ schließlich ist ein Status bei Fernmetastasierung. Diese Klassifikation wird vom SEERS-Krebsregister in den USA benutzt (Edge SB et. al. 2011). 4.6.2 Einteilung der GEPNET des Magens Für die GEPNET des Magens existiert eine unabhängige Klassifikation (Tab. 3), die wichtig ist, um klinisch die Therapie und Diagnostik an die Malignität des Tumors anpassen zu können, da die Prognose je nach Subtyp variiert (Rappel et al. 1995). Tabelle 3: Einteilung der GEPNET des Magens (GET 1-4) aus (Klöppel und Scherübl 2010), nach (Ruszniewski et al. 2006) Gut differenzierte NET Schlecht diffe-renzierter NET Typ 1 Typ 2 Typ 3 Typ 4 Häufigkeit 70–80% 5–6% 14–25% 6–8% Eigenschaften Meist <1 cm, multipel Meist <1 cm, multipel Oft >2 cm, solitär >2 cm, solitär, oft exulzeriert Assoziationen chronisch-atrophische Gastritis MEN1/ZES Keine Keine Histologie Gut diffe-renziert, meist G1 Gut diffe-renziert, meist G1 Gut bis mäßig dif-ferenziert, G1/G2 Schlecht differen-ziert, G3 Gastrin i.S. (Sehr) hoch (Sehr) hoch Normal Normal Magen-pH Anazid Hyperazid Normal Normal Metastasen <10% 10–30% 50–100% 80–100% Tumorbedingte Todesfälle Keine <10% 25–30% >50% 4.6.3 WHO-Klassifikation (adaptiert) Die WHO-Klassifikation unterteilt die GEP-NET nach der Wuchsform der Zellen in drei Stadien (Tab. 4): hoch-differenzierte neuroendokrine Tumoren mit gutartigem Verhalten (1a), hoch-differenzierte neuroendo-krine Karzinome niedriger Malignität (1b) und niedrig-differenzierte Kar-zinome mit hoher Malignität (2). Tabelle 4: WHO-Klassifikation (2000) der GEPNET aus (Klöppel et al. 2004) WHO Grad Definition 1a Well-differentiated neuroendocrine tumor 1b Well-differentiated neuroendocrine carcinoma 2 Poorly differentiated neuroendocrine carcinoma Eine leicht modifizierte Fassung der WHO-Klassifikation (s.u.) liegt un-serer Einteilung zugrunde, und die Einteilung der Tumoren in diese Gra-de erfolgt anhand der Merkmale in den Tab. 5 & 6. Tabelle 5: Modifizierte WHO-Klassifikation des Gastrointestinaltraktes (Klöppel et al. 2007) Biologi-sches Verhal-ten Meta-stasen Invasion der Muscularis propria Histologie (Differen-zierungs-grad) Tu-mor -grö-ße (cm) Angio-inva-sion Ki-67 in-dex (%) Hormo-nales Syndrom Benigne - - Gut diffe-renziert = 1 (a) - <2 - (a) Benigne/ niedrig maligne - - Gut diffe-renziert = 2 -/+ <2 - Niedrig maligne + + (b) Gut diffe-renziert = 2 + >2 + Hoch maligne + + Schlecht differen-ziert Jede + >20 - (a) Ausnahme: maligne duodenale Gastrinome sind normalerweise kleiner als 1 cm und auf die Submucosa begrenzt (b) Ausnahme: gutartige NETs der Appendix infiltrieren die Muscularis propria in der Regel Die Zeilen „benigne“ und „benigne oder niedrig-gradig maligne“ bezie-hen sich auf hoch-differenzierte neuroendokrine Tumoren mit gutarti-gem Verhalten (WHO Grad 1a). (Klöppel et al. 2007) Tabelle 6: Modifizierte WHO-Klassifikation der GEPNET des Pankreas (Klöppel et al. 2007) Biologi-sches Verhal-ten Meta-stasen Invasion von Nachbar-organen (a) Histologie (Differen-zierungs-grad) Tu-mor -grö-ße (cm) Angio-inva-sion Ki-67 in-dex (%) Hormo-nales Syndrom Benigne - - Gut = 1 - <2 - / + (b) Benigne/ niedrig maligne - - Gut > 2 -/+ <2 - / + (c) Niedrig maligne + + Gut >3 + >2 + (c) Hoch maligne + + Schlecht Jede + >20 - (a) Invasion umliegender Organe (z.B. Duodenum, Magen); (b) Insulinome; (c) Insulinome und andere funktionell-aktive Tumoren Die Zeilen „benigne“ und „benign or low-grade malignant“ beziehen sich auf hoch-differenzierte neuroendokrine Tumoren mit gutartigem Verhal-ten (WHO Grad 1a). Eine Änderung der in dieser Arbeit benutzten, adaptierten Fassung der WHO-Klassifikation ist, dass der KI-67 Index auf >20 % statt >30 % festgelegt wurde, um hochgradig maligne Tumoren zu definieren (Tab. 6) (Klöppel et al. 2004, Klöppel et al. 2007). 4.6.4 ENETS Grading Das ENETS-Grading stuft die Tumoren nach Wachstumsfraktion im Tu-morpräparat in drei Malignitätsgrade ein (Tab. 7). Es wurde angepasst und komprimiert übernommen in die aktuellen UICC TNM Guidelines (Wittekind und Meyer 2010). Tabelle 7: ENETS-Grading nach (Rindi et al. 2007). Grad Mitosenzahl (10 HPF)* Ki-67 index (%) ** G1 <2 =2 G2 2-20 3-20 G3 >20 >20 * 10 HPF (High Power Field) = 2mm², mindestens 40 Felder (bei 40x Vergrößerung) evaluiert in Arealen der größten mitotischen Dichte; ** MIB1 Antikörper; % von 2000 Tumorzellen in Arealen der größten Kernmarkierung. 4.6.5 ENETS TNM-Richtlinien Die ENETS-TNM ist ein Klassifikationssystem, dass sich an dem Ausmaß der lokalen Invasion eines Tumors und dem Vorhandensein von Nah- und Fernmetastasen orientiert (beispielhaft siehe Tab. 8). Die ENETS-TNM hängt von der Lokalisation des Primärtumors ab (Tab. 8). Die ENETS-TNM ist der Vorläufer der 2010 erschienen TNM-Klassifikation für gastrointestinale neuroendokrine Tumoren (Wittekind und Meyer 2010). Tabelle 8: ENETS-TNM nach (Plöckinger und Bechstein 2007) Lokalisation des Primärtumors Magen Duode-num, proxima-les Jeju-num Pankreas Distales Jeju-num, Ileum Kolon, Rektum Appendix T – Primärtumor T1 Lamina propria oder Su-bmukosa und =1cm Tumor be-schränkt auf Pankreas und <2cm Mucosa oder Submukosa und =1cm Mucosa oder Submukosa T1a <1cm T1b 1-2cm Tumor = 1cm befällt Submukosa und Muscularis propria T2 Muscularis propria oder Sub-serosa oder =1cm Muscularis propria oder > 1cm Tumor be-schränkt auf Pankreas und Größe 2-4 cm Muscularis propria oder >1cm Muscularis propria oder >2cm Tumor = 2 cm befällt Submukosa, Muscularis propria und/oder befällt minimal (bis zu 3 mm) Subserosa/Mesoappendix T3 Serosa Pankreas oder Retro-peritoneum Tumor be-schränkt auf Pankreas und Größe > 4 cm oder befällt Duodenum oder Gallen-gang Subserosa Subserosa / perikolisches/perirektales Fett Tumor >2cm und/oder befällt ausgedehnt (über 3mm) Subserosa/Mesoappendix T4 benach-barte Strukturen Peritoneum oder andere Organe benachbarte Organe (Ma-gen, Milz, Kolon; Neben-niere) oder Wände großer Gefäße (Truncus coeliacus oder A. mesenterica superior) Peritoneum oder andere Organe unmittelbar andere Orga-ne/Strukturen und/oder perforiert das viszerale Peri-toneum Peritoneum oder andere Organe Für jedes T bei multiplen Tumoren (m) hinzufügen N – Regionale Lymphknoten N0 Keine regionalen Lymphknotenmetastasen N1 Regionale Lymphknotenmetastasen M – Fernmetastasen M0 Keine Fernmetastasen M1 Fernmetastasen Aus diesem TNM-System ist für jede o.g. Region (siehe Tab. 8) ein spe-zifisches Staging-System entwickelt worden, das die Patienten in unter-schiedliche prognostische Stadien eingruppiert, hier beispielhaft für die Region des distalen Jejunums/Ileums wiedergegeben (Tab. 9). Tabelle 9: Stadien-Einteilung am Beispiel von distaler Jejunum/Ileum- Region (Rindi et al. 2007). Stadium T- Kategorie N-Kategorie M-Kategorie Stadium I T1 N0 M0 Stadium IIA T2 N0 M0 Stadium IIB T3 N0 M0 Stadium IIIA T4 N0 M0 Stadium IIIB Jedes T N1 M0 Stadium IV Jedes T Jedes N M1 Wegen des Umfangs dieser Systeme in Bezug auf alle anderen Lokalisa-tionen sei auf die die Literatur verwiesen (Rindi et al. 2007, Rindi et al. 2006). 5 Ergebnisse Es wurden einhunderteinundvierzig Patienten mit GEP-NET analysiert, die in den Jahren 1995 bis 2007 in der Allgemein-, Viszeral- und Gefäß-chirurgie in Jena in Behandlung gewesen waren (Abb. 7). Folge- Therapie in Jena Organigramm Abbildung 7: Übersicht über die Behandlung des Gesamtkollektivs Alle Patienten hatten eine histopathologisch abgesicherte Diagnose ei-nes gastroenteropankreatischen neuroendokrinen Tumors. 118 Patienten kamen in die Universitätsklinik Jena zur Behandlung des Primärtumors, bei 23 Patienten wurde dieser vorher auswärts behan-delt. Von den 118 in Jena am Primärtumor behandelten Patienten wurden 68 R0-reseziert. Bei 26 Patienten wurden Residualtumor oder Metastasen nach Resektion belassen (R1/2). Bei den restlichen 24 Patienten war der Tumor bereits so weit fortgeschritten, dass eine operative Entfer-nung nicht mehr möglich war. Von den 23 auswärts am Primärtumor operierten Patienten wurden 16 Patienten R0-reseziert, während dies bei sieben dieser Patienten nicht der Fall gewesen war. Bei diesen 16 Patienten wurde in Jena in sechs Fällen nach Rezidivoperationen eine R0-Situation erreicht, zweimal durch eine Le-bertransplantation (LTX) und viermal durch eine Resektion der Metasta-se. Bei 92 der 141 Patienten wurde in Jena der Primärtumor entfernt. Eine exakte Erfassung der präoperativen Merkmale zur Therapie des Primär-tumors war zumeist nur für diese Patienten möglich. Es konnten 107 Fälle des Kollektivs an das bundesweite NET-Register (http://www.net-register.org) mit Sitz in Berlin übergeben werden. Jena ist eines der Zentren mit im bundesweiten Vergleich hohen Fallzahlen (Abb. 8). Abbildung 8: Übersicht der sieben größten Kliniken von insgesamt 31 regis-trierten Behandlungszentren mit retrospektiver Datenaufnahme im Deutschen NET-Register; Gesamtzahl der erfassten Fälle 2368 (Stand Dezember 2010) (http://www.net-register.org, interner Bereich) 5.1 Jahr der Ersttherapie Erst ab dem Jahre 1995 wurden alle Tumoren über das Tumorregister der Allgemein-, Viszeral- und Gefäß-Chirurgie in Jena systematisch er-fasst, kolorektale Karzinome und polypöse Tumoren des Dickdarms ab 1990. Tabelle 10: Übersicht der behandelten Patienten pro Jahr Jahr der Ersttherapie in Jena Häufigkeit 1991 2 1992 1 1995 5 1996 8 1997 11 1998 5 1999 19 2000 8 2001 12 2002 9 2003 5 2004 14 2005 2 2006 6 2007 11 Gesamt 118 Seit 1995 wurden durchschnittlich 9 neue Patienten pro Jahr gesehen (Tab. 10). 5.2 Alter und Geschlechtsverteilung Das mediane Alter bei Erstdiagnose betrug 59 Jahre (Range 19-83 Jah-re; Abb. 9). Es waren mehr Männer als Frauen in der Gruppe vertreten (80/141; 57%). Abbildung 9: Alter bei Diagnosestellung 5.3 Familiäre Syndrome Von den familiären Syndromen, die gehäuft mit GEP-NET vergesell-schaftet sind (siehe Kapitel 1.7), konnten bei unseren Patienten drei Fälle nachgewiesen werden (alle primär in Jena behandelt). Es waren ein Patient mit MEN-1 sowie zwei Patienten mit Neurofibromatose Typ 1 bekannt. Das Von-Hippel-Lindau-Syndrom sowie die tuberöse Sklerose kamen im Krankengut nicht vor. 5.4 Präoperative Befunde Die meisten der in Jena behandelten Patienten war in einem guten klini-schen Zustand (ECOG Score 0 oder 1 in 85% der Patienten) und hatten keine Nebenerkrankungen (Charlson-Comorbidity Score 0 (null) in 58% der Fälle). Die Mehrzahl der Patienten (78%) hatte keine oder nicht für GEPNET spezifische Symptome bei Diagnosestellung, jedoch deuteten die Symptome häufiger allgemein in die Richtung einer Malignität (Tab. 11). Tabelle 11: Übersicht über die präoperativen Befunde der Patienten, die zur Primärbehandlung nach Jena kamen (n = 118) Häufig-keit Prozent ECOG Score 0 82 72% Score 1 15 13% Score 2 11 10% Score 3 5 4% Score 4 1 1% Charlson Comorbidity Score Score 0 67 58% Score 1 3 3% Score 2 7 6% Score 3+ 39 34% Hauptsymptom bei Diagnose inzidenteller Befund 36 32% Syndrom 25 22% Oberbauchbeschwerden 21 18% Stuhlunregelmäßigkeiten 8 7% Blut im Stuhl / Anämie 8 7% Gewichtsverlust 5 4% Ileus / akutes Abdomen 4 4% Nachtschweiß 2 2% Symptome andere Tumoren 2 2% Ikterus 1 1% Palpabler Tumor 1 1% Malaise 1 1% Der Charlson-Comorbidity Score war in 114 Fällen (97%), der ECOG-Score in 116 Fällen (98%) bekannt. Zu Hauptsymptomen bei Diagnose konnte in 114 (97%) Fällen eine Aussage getroffen werden. Als Stuhl-unregelmäßigkeit wurde vor allem eine Diarrhö bezeichnet, die nicht einem Karzinoid-Syndrom zugeordnet werden konnte. 5.5 Synchrone Metastasen 61 (43%) der 141 Patienten hatten bereits bei Diagnosestellung Fern-metastasen (Tab.12). Tabelle 12: Synchrone Metastasen (n = 141) Lokalisation Anzahl Prozent Keine Fernmetastasen 80 57% Leber allein 36 26% Fernlymphknoten allein 4 3% Peritoneum allein 5 4% Lunge / Pleura 1 1% Leber & Fernlymphknoten 2 1% Leber & Peritoneum 7 5% Leber & Knochen 1 1% Leber & Lunge / Pleura 1 1% Diffuse Dissemination 4 3% Wenn Fernmetastasen vorkamen, war meist die Leber betroffen (51 Pa-tienten, 84% der Fälle), gefolgt von peritonealen Metastasen (12 Pa-tienten, 20% der Fälle) und Fernlymphknoten (7 Patienten, 11%). Fernmetastasen in Lunge (3 Patienten, 5%), Knochen (2 Patienten, 3%) Gehirn (1 Patient, 1%) und Genitaltrakt (1 Patient, 1%) waren selten. Diffuse Dissemination wurde definiert als Fernmetastasen in mindestens 3 bekannten Lokalisationen. 5.6 Lokalisation des Primärtumors Die Lokalisationsverteilung (Abb. 10) orientiert sich an den ENETS Con-sensus Guidelines (Rindi et al. 2006, Rindi et al. 2007). Abbildung 10: Verteilung der Lokalisation der Primärtumoren von allen 141 Patienten Lediglich ein Patient hatte ein niedrig differenziertes neuroendokrines Karzinom des Ösophagus mit alleiniger Positivität für Synaptophysin. Im Magen waren insgesamt sieben neuroendokrine Tumoren im Kollek-tiv anwesend. Gefunden wurden drei Magen-NET Typ 1, zwei Tumoren vom Typ 3 und weitere zwei Tumoren vom Typ 4. Der Typ 2 war in un-serem Patientengut nicht vorhanden (Klöppel und Clemens 1996, Rindi et al. 1996, Klöppel et al. 2007). Im Pankreas waren 49 Tumoren lokalisiert, hier fanden sich alle Insulinome und Gastrinome. Es gab zwei duodenale NET, die auch direkt im Duodenum saßen, sowie einen duodenalen NET, der in die Papilla vateri eingewachsen war. Es fiel auf, dass zum Zeitpunkt der Erstdiagnose bei keinem dieser Tumo-ren ein Nachweis von Metastasierung vorhanden war und auch alle „lo-kalisiert“ blieben. Im Vergleich zu den duodenalen NET waren die zwei NET im Jejunum bereits in einem Fall regionär, im anderen Fall fernmetastasiert. Im Ileum waren 33 GEPNET zu finden, die zweitgrößte Gruppe nach Lo-kalisation in unserem Patientenkollektiv. Es waren 76% (13 Patienten) der Karzinoide im Ileum lokalisiert. Es wurden insgesamt acht GEPNET der Appendix gefunden, von diesen allerdings sieben inzidenzell unter der Operation, ohne dass der Tumor vorher bekannt war. Der einzige nicht-inzidentell gefundene Appendix-NET war schlecht differenziert, bereits fernmetastasiert und damit im ENETS Stadium IV. Es gab einen klaren Unterschied zwischen den NET von Kolon und Rek-tum. Im Rektum wurden in Jena viele kleine T1-NET entfernt, die mit transanaler endoskopischer Mikrochirurgie (TEM) kuriert wurden. Im Gegensatz dazu waren die GEPNET des Kolons bereits tief infiltriert oder fernmetastasiert und mit einer Ausnahme bereits alle im ENETS Stadi-um IIIb. In 5 Fällen (4%) konnte bei Anwesenheit von histologisch eindeutigen NET-Metastasen in Leber und/oder Peritoneum kein Primum gefunden werden. Bei einem Patienten hatte bereits bei Erstdiagnose eine „diffuse Dissemination“ in mehr als zwei Organen stattgefunden. Ein bei Aufnahme 46-jähriger Patient hatte einen inzidentell unter schmerzhaftem akutem Abdomen (Appendizitis) gefundenen, kleinen hochdifferenzierten, Synaptophysin-, Chromogranin-, und NSE-positiven Grade-1-NET in einem Meckel-Divertikel am Ileum (dort in der weiteren Auswertung mit einbezogen). Es gab zwei neuroendokrine Gallenwegstumoren, einen in der Gallen-blase und einen an der Hepatikusgabel, beide Chromogranin- und NSE-positiv, niedrig differenziert und mit Nekrosen in der Histologie. Vier Tumoren wurden als Primum der Leber gewertet. 5.7 Funktionelle Aktivität Eine Aussage zur Funktionalität konnte bei allen Patienten getroffen werden (Tab. 13). Es hatten 108 (77%) Patienten einen nicht-funktionellen Tumor. Von den übrigen 33 Patienten (23%), die einen funktionellen Tumor hatten, zeigten 17 Patienten (12%) ein Karzinoid-Syndrom (funktionelles Karzinoid), 13 Patienten (9%) hatten ein Insulinom-Syndrom (Insulinom) entwickelt und lediglich 3 Patienten (2%) präsentierten ein Zollinger-Ellison-Syndrom (Gastrinom). Tabelle 13: Funktionelle Aktivität der Tumoren (Syndrome; n = 141) Funktionalität Anzahl (%) Nicht-funktionell 108 (77%) Karzinoid 17 (12%) Insulinom 13 (9%) Gastrinom 3 (2%) In der Gruppe der nicht funktionell aktiven Tumoren sind je ein Ver-dachtsfall eines VIPoms, Glukagonoms und, Gastrinoms enthalten, die sich allerdings aufgrund der retrospektiven Auswertung nicht sicher dar-stellen ließen. Die Funktionalität hatte keinen signifikanten Einfluss auf die Dignität der Tumoren (Tab. 14). Tabelle 14: Verteilung der Dignität der Tumoren in Abhängigkeit vom der funktionellen Aktivität Dignität Funktionell nicht aktiv Funktionell aktiv Gesamt Anzahl % Anzahl % Anzahl % Benigne 29 27% 11 33% 40 28% Maligne 79 73% 22 66% 101 72% Gesamt 108 100% 33 100% 141 100% Von den 17 Patienten mit Karzinoiden entwickelte nur ein Patient die komplette Symptomentrias eines Karzinoid-Syndroms: Durchfall, Flush und exspiratorische Beschwerden, zusätzlich ein Hedinger-Syndrom (Rechtsherzendokardfibrose, siehe S. 18). Ein weiterer Patient zeigte den Komplex ohne Flush-Symptomatik mit zusätzlichem Hedinger Syn-drom. Acht Patienten zeigten „Flush“-Symptome und Diarrhö allerdings ohne dokumentierte respiratorische Beschwerden und Rechtsherzendokardfibrose, und bei weiteren 7 Patienten zeigte sich lediglich eins der drei genannten Symptome, bei allerdings histologisch gesichertem Karzinoid. Bei 14 der Patienten mit Karzinoidtumoren wur-den auch eindeutig pathologische Laborwerte entweder für 5-HIAA oder Serotonin gemessen, was für alle der Patienten mit lediglich einem Symptom zutraf. Bei den Rektum-NET sind im Einklang mit der Literatur keine Karzinoid-Syndrome vorgekommen, jedoch mehrmals (5 Patienten) eine teils täg-liche und langfristige Diarrhö in der Vorgeschichte. Die Insulinome zeigten ausnahmslos die typische hypoglykämische Symptomatik mit Benommenheit, Bewusstseinsstörungen und z.T. Krämpfen und Komas, die unter Kohlenhydratzufuhr rückläufig war. Die drei Gastrinome zeigten alle das typische Zollinger-Ellison-Syndrom und erhöhte Gastrin-Werte in der Diagnostik. Fast alle (97%) der Patienten mit funktionellem Syndrom wurden einer Primärbehandlung in Jena unterzogen (Tab. 15). Die 23 Patienten, de-ren Primärbehandlung außerhalb erfolgte und die später überwiesen wurden, hatten nur in einem Fall ein klinisches Syndrom. Tabelle 15: Funktionelle Aktivität nach Ort der Primärtherapie Primärbehandlung in Jena Primärbehandlung auswärts Gesamt Funktionell Anzahl % Anzahl % Anzahl % Nein 86 73% 22 96% 108 77% Ja 32 27% 1 4% 33 23% Gesamt 118 100% 23 100% 141 100% 5.8 Stellenwert der Endoskopie Bei 37 von 141 der Patienten (26%) wurde der Tumor durch Gastro-duodenoskopie oder Koloskopie dargestellt. Etwa 47% dieser Tumoren war im ENETS Stadium I (17/36), im Vergleich zu nur 33/137 Patienten in der Gesamtkohorte, die sich im ENETS Stadium I (24%) befanden. Nur 14/89 (16%) der Patienten, deren Tumor nicht durch Endoskopie dargestellt worden war, waren im Stadium I. 5.9 Chirurgische Therapie Von den 92 in Jena resezierten Primärtumoren waren 44 (48%) bereits präoperativ als GEP-NET identifiziert worden, bei 27 (29%) Patienten war präoperativ ein Tumor bekannt, aber nicht dessen Entität. Bei 21 Patienten (23%) wurde der NET während einer Operation aus anderen Gründen entdeckt. 5.9.1 Therapie des Primärtumors Bei insgesamt 102 der 141 Patienten wurden Primärtumor und/oder Me-tastase in kurativer Intention reseziert. Von der Gesamtheit der 118 primär in Jena behandelten Patienten wurde bei 92 Patienten der Pri-märtumor reseziert. Bei zwei Patienten wurden nur palliativ Metastasen reseziert, da der Primärtumor nicht auffindbar war. Bei den 92 Patien-ten, bei denen kurative Operationen am Primärtumor durchgeführt wur-den, wurden in Jena in 13 Fällen zusätzlich Metastasen operativ ent-fernt: dreimal wurden Lebermetastasen und einmal eine Lymphknoten-metastase reseziert, dreimal wurde eine Lebersegmentresektion, fünf-mal eine Hemihepatektomie und einmal eine Lebertransplantation (LTX) durchgeführt. Bei den 23 primär auswärts behandelten Patienten wurden bei acht Pa-tienten Metastasen in Jena entfernt. In einem Fall wurde eine Leberme-tastase exzidiert, zweimal wurden Lebersegmentresektionen-, dreimal Hemihepatektomien-, einmal eine Lebertransplantation- sowie einmal eine Multiviszeraltransplantation durchgeführt. Es wurden in Jena daher 21 Metastasenresektionen in kurativer Intenti-on durchgeführt. 5.9.2 Primärtumor-Operationen in Jena Es kam aufgrund des großen Lokalisationsspektrums der GEPNET eine Vielzahl an Operationstechniken zum Einsatz (Tab 16). Tabelle 16: Primärtumorbehandlung in Jena und auswärts Art der Operation Primär-Behandlung in Jena Primär-Behandlung auswärts Lokale Resektion + TEM 23 (25%) 5 (23%) Gastrektomie 2 (2%) 1 (4%) Dünndarmteilresektion 13 (14%) 3 (14%) Pankreas(teil)resektion + Whipple 22 (24%) 6 (27%) Appendektomie 4 (4%) 1 (4%) (Hemi)Kolektomien + Ileozäkalresektionen 21 (23%) 5 (23%) Abdomino-perineale Rektumexstirpation 2 (2%) 0 Leberteilresektion + LTX 5 (5%) 1 (4%) Gesamzahl Eingriffe 92 (100%) 22 (100%) Bei fünf Patienten wurden in Jena gleichzeitig sowohl das Primum als auch eine Metastase reseziert. Hierzu gehören ein Patient mit Dünn-darmresektion plus Lebertransplantation, ein Patient mit Pankreaslinks-resektion plus atypische Leberteilresektion, ein Patient mit lokaler Exzi-sion des Primums plus atypischer Leberteilresektion, einem Patienten mit Pankreaslinksresektion plus Hemihepatektektomie und schließlich ein Patient mit Dünndarmresektion plus Leberteilresektion. In 80 Fällen (87%) konnte der Patient nach Operation am Primärtumor in Jena komplikationslos entlassen werden. Re-Eingriffe wegen Kompli-kationen (z.B. Wunddehiszenz, Wundinfektion oder Nachblutung muss- ten in 12 Fällen (13%) vorgenommen werden: in 7 Fällen einmal, in ei-nem Fall zweimal, in drei Fällen dreimal und in einem Fall viermal. Drei der 12 oben beschriebenen primär in Jena behandelten Patienten, bei denen Komplikationen auftraten, sind postoperativ verstorben. In allen drei Fällen trat der Tod nach dringlichen bzw. nach Notfallein-griffen wg. Ileus- oder Subileussymptomatik auf. Ein Patient verstarb bei Insuffizienz der Kolonanastomose bei hochgradig stenosierendem Adenokarzinom des Kolon als Primum. In einem weiteren Fall trat ein respiratorischer Globalinfarkt auf dem Boden einer postoperativen, eit-rigen Pneumonie mit MRSA (Methicillin-resistenter Staphylococcus aureus) auf. Alle drei Patienten hatten einen hohen Charlson-Comorbidity Score (4, 4, 8) und waren bereits über 70 Jahre alt (78, 78 und 83 Jahre). 5.9.3 R-Klassifikation der Primärtumorresektate Bei 68 Patienten (74 %) der 92 in Jena am Primärtumor resezierten Pa-tienten wurde eine RO-Resektion erreicht. Bei den restlichen 24 Fällen (26%) fand sich in 5 Fällen (21%) noch mikroskopisch nachweisbares Residualtumorgewebe in den Resektionsrändern (R1). In 19 Fällen (79%) war makroskopisches Residualtumorgewebe intraoperativ und/oder in der Histologie bekannt geworden oder unmittelbar postope-rativ festgestellt worden (R2-Resektion). 5.10 Metastasen-Therapie in Jena Von den insgesamt 23 Resektionen von Metastasen wurden 21 an der Leber, zwei an Lymphknotenmetastasen durchgeführt (Tab. 34). Bei 13 Patienten wurde zusätzlich zu einer Primärtumoroperation eine Resek-tion von Metastasen durchgeführt. Bei zwei Patienten wurden bei nicht-auffindbarem Primärtumor lediglich Metastasen in palliativer Intention reseziert (Debulking). Bei primär außerhalb behandelten Patienten wurde siebenmal eine Re-sektion von Metastasen in kurativer Intention durchgeführt. Nach allei-niger Operation an Metastasen mussten in zwei Fällen Re-Eingriffe er-folgen. Es gab keinen postoperativen Todesfall nach alleiniger Resektion von Metastasen. Die fünf Tumoren mit CUP wurden nicht operativ be-handelt. Tabelle 34: Operationstechniken an Metastasen Operation Anzahl (n = 23) Hemihepatektomie 9 (39%) Lebersegmentresektion 6 (26%) Metastasenexzision 5 (22%) Lebertransplantation 2 (9%) Multiviszeraltransplantation 1 (4%) Von den Metastasenexzisionen wurden vier an der Leber durchgeführt. In zwei Fällen wurde eine solitäre Lymphknotenmetastase reseziert. Von den 8 primär außerhalb behandelten-, in Jena metastasektomierten Patienten konnten 4 (50%) R0-reseziert werden. Bei den Patienten, bei denen in Jena kurativ Primärtumor und Fernmetastasen reseziert wor-den waren (ein- oder zweizeitige Operation), handelte es sich in 62% um eine R0-Resektion, in 38% um eine R2-Resektion. 5.11 Transplantationschirurgie 16 Patienten wurden zur Lebertransplantation evaluiert. Es wurden drei Lebertransplantationen und eine Multiviszeraltransplantation durchge-führt. Die Lebertransplantation ist als Behandlungsoption in aktuellen Leitlinien enthalten (Steinmüller et al. 2008). Zwei Lebertransplantatio-nen wurden nach auswärtiger Entfernung des Primärtumors durchge-führt, die dritte bei einem Patienten mit Dünndarmtumor, wobei hier der Primärtumor zufällig bei Exploration des Situs vor der Transplantati-on entdeckt und entfernt wurde. Im September des Jahres 1998 wurde eine 41-jährige Patientin wegen eines Rezidivs eines neuroendokrinen Gallengangstumors einer Multiviszeraltransplantation unterzogen (Leber, Pankreas, subtotale Ma-genresektion, Duodenum) (Kornberg et al. 2001). In Jena selbst wurden elf Mal lokale Methoden angewandt, um die Tu-morlast zu verringern. Zur Zerstörung des Metastasengewebes wurde fünfmal die Thermoablation, dreimal die LITT (Laser-induced-thermo-therapy), zweimal die transarterielle Chemoembolisation (TACE) und einmal die RFA (Radiofrequenzablation) angewandt. Sieben dieser Pati-enten waren zur primären Behandlung in Jena, viermal wurde der Pati-ent nach auswärtig primärer Behandlung in Jena behandelt. 5.12 Befunde am Primärtumorresektat Von den 141 Patienten war in 127 Fällen (90%) mindestens eine eigene Histologie samt Befundung aus dem Institut für Pathologie des Univer-sitätsklinikums Jena vorhanden, in den restlichen 14 Fällen musste auf Histologien von externen Pathologien zurückgegriffen werden. 5.12.1 Anzahl der Tumoren Knapp 11 % der Tumoren lagen als multiple Tumorknoten vor, während die große Mehrheit der Tumoren einzelne, solitäre Tumorknoten waren (Tab. 17). Tabelle 17: Häufigkeit multipler Tumoren im Resektat Anzahl der Tumoren Primär-Behandlung in Jena n = 108 Alle Patienten Solitäre Tumoren 95 (86%) 114 (88%) Multiple Tumoren 13 (14%) 15 (11%) Informationen zur Anzahl der Primärtumoren, multipel oder solitär, gab es bei 129 Patienten (91%). 5.12.2 Größter Tumordurchmesser Der Tumordurchmesser, der für die WHO-Klassifikation und die TNM-Klassifikation erforderlich ist, kann genau nur am Resektat bestimmt werden. Die Mehrzahl der Tumoren war bereits größer als 2cm im Durchmesser (Tab. 18). Bei den CUP ist eine Größenangabe zum Pri-märtumor nicht möglich. Tabelle 18: Größe des Primärtumors Größe d. Primärtumors Primärbehandlung in Jena n = 110 Alle Patienten n = 129 =1 cm 25 (23%) 28 (22%) >1 cm bis =2 cm 24 (22%) 27 (21%) >2 cm 61 (55%) 74 (57%) In der Gruppe der in Jena primär behandelten 118 Patienten war der Tumordurchmesser des Primärtumors in 110 Fällen (93%) bekannt, im Gesamtkollektiv (n = 141) in 129 Fällen (91%). 5.12.3 Invasionstiefe des Tumors Immerhin 72% der sich im Gastrointestinaltrakt befindlichen Tumoren war bereits in die Muscularis propria eingewachsen (Tab. 19). Tabelle 19: Muscularis-propria-Invasion Invasion der Muscularis propria Primär-Behandlung in Jena n = 57 Alle Patienten Ja 40 (70%) 48 (72%) Nein 17 (30%) 19 (28%) Informationen zum Invasionsstatus der Muscularis propria gab es bei 67 von 141 Patienten. Es gibt viele Lokalisationen, die eine solche Klassifi-kation nicht zulassen (nicht im GIT befindliche Tumoren). Dies mit ein-bezogen sind 14 Patienten (17% der gastrointestinalen NET) mit unbe-kanntem Invasionsstatus der Muscularis propria verblieben. 5.12.4 Tumormarker-Positivität Alle Tumoren waren von einem Pathologen eindeutig als GEPNET identi-fiziert worden, die meisten (89%) über histologisch-morphologische Kri-terien plus Chromogranin und/oder Synaptophysin (Tab. 20). Die unten genannten Tabellen beziehen sich auf die Gruppe der Patienten mit Pri-märbehandlung in Jena (n = 118). Tabelle 20: Histologische Bestimmung von Chromogranin Chromogranin Häufigkeit % Positiv 89 75 Negativ 20 17 Unbekannt 9 8 Gesamt 118 100,0 Bei 89 Patienten (75%) war das CgA immunhistochemisch positiv, bei 101 Patienten (86%) das Synaptophysin (Tab. 21). Tabelle 21: Histologische Bestimmung von Synaptophysin Synaptophysin Häufigkeit % Positiv 101 86 Negativ 4 3 Unbekannt 13 11 Gesamt 118 100,0 Insgesamt war Tumorgewebe bei 105/118 (89%) Patienten CgA- und/oder Synaptophysin-positiv (en detail in Tab. 22). Tabelle 22: Histologische Darstellung von Chromogranin und Synaptophysin Primär-Behandlung in Jena Chromogranin Synaptophysin positiv Negativ unbekannt Gesamt Positiv 85 2 2 89 Negativ 16 2 2 20 Unbekannt 0 0 9 9 Gesamt 101 4 13 118 Primär-Behandlung auswärts Chromogranin Synaptophysin positiv Negativ unbekannt Gesamt Positiv 13 1 0 14 Negativ 2 0 2 4 Unbekannt 0 0 5 5 Gesamt 15 1 7 23 Einige weitere Tumoren wurden über histologisch-morphologische Krite-rien und den Marker neuronenspezifische Enolase (NSE) als GEPNET identifiziert (Tab. 23). Tabelle 23: Histologische Bestimmung von neuronenspezifischer Enolase Neuronenspezifische Enolase Häufigkeit % Positiv 34 29 Negativ 3 3 Unbekannt 81 69 Gesamt 118 100,0 NSE war bei 34/118 Patienten (28%) positiv, womit der Gesamtanteil der immunhistochemisch für neuroendokrine Marker positiven Tumoren um 3% auf 92% erhöht werden konnte. PGP 9.5 wurde in 17 Fällen (14%), CD56 in 11 Fällen (9%) positiv zu einem bereits parallel CgA-, Synaptophysin- oder NSE-positiven NET-Befund bestimmt. 8% der Pati-enten wurden über histologisch-morphologische Kriterien identifiziert. 5.13 Klassifikation 5.13.1 SEERS-Klassifikation Die SEERS-Klassifikation teilt die Tumoren in drei Gruppen ein, je nach-dem ob sie ohne Metastasen auf das Organ begrenzt waren („lokal“), ob sie regional bereits in Nachbarorgane infiltriert oder regionale („regio-nal“) Metastasen gesetzt hatten oder ob sie hämatogene Metastasen aufwiesen („fern“) (Tab. 12). Im Gesamtkollektiv (n =141) hatten be-reits 43% der Patienten bei Erstdiagnose Fernmetastasen (Tab. 24). Tabelle 24: Einteilung nach EOD-Klassifikation Gruppe local Regional distant Anzahl % Anzahl % Anzahl % Alle 59 41,8 21 14,9 61 43,3 Primärbehandlung in Jena 53 44,9 17 14,4 48 40,7 Es konnten alle Patienten klassifiziert werden. 5.13.2 Revidierte WHO-Klassifikation Von allen 141 Patienten war die Einteilung nach revidierten WHO-Kriterien aus dem Jahre 2000 bekannt (Tab. 25) (Klöppel et al. 2007). In beiden Gruppen hatten mit 50 % die meisten Patienten ein hoch dif-ferenziertes Karzinom (Stadium 1b). Tabelle 25: Klassifikation nach revidierten WHO-Kriterien WHO-Stadium Stage 1a (*1) Stage 1b (*2) Stage 2 (*3) Ersttherapie in Jena n = 118 37 (31%) 59 (50%) 22 (19%) Alle Patienten n = 141 40 (28%) 70 (50%) 31 (22%) *1=hoch-differenzierter neuroendokriner Tumor *2= hoch-differenziertes neuroendo-krines Karzinom; *3= niedrig-differenziertes neuroendokrines Karzinom Die Patienten, die in Jena primär behandelt wurden, hatten in 69% ma-ligne Tumoren (WHO Grad 1b oder 2), während dies bei den auswärts primär behandelten Patienten in 87% der Fall war (Tab. 26). Tabelle 26: Anteil der malignen GEPNET (WHO Grad 1b + 2) Dignität Primärbehandlung in Jena Primärbehandlung auswärts Gesamt Anzahl % Anzahl % Anzahl % Benigne 37 31% 3 13% 40 28% Maligne 81 69% 20 87% 101 72% Gesamt 118 100% 23 100% 141 100% Diese Tendenz zu malignen Tumoren bei auswärts vorbehandelten Pati-enten sieht man noch detaillierter, wenn man diese Gruppen genauer nach WHO-Klassifikation vergleicht. Es sind mehr Patienten mit hoch-gradig-malignen Tumoren und weniger Patienten mit benignen neuro-endokrinen Tumoren unter den primär auswärts behandelten Patienten (siehe Tab. 27). Tabelle 27: WHO-Klassifikation nach primärem Behandlungsort WHO Primärbehandlung in Jena Primärbehandlung auswärts Gesamt Anzahl % Anzahl % Anzahl % 1a 37 31% 3 13% 40 28% 1b 59 50% 11 48% 70 50% 2 22 19% 9 39% 31 22% Gesamt 118 100% 23 100% 141 100% Es ergab sich ein hochsignifikanter Zusammenhang zwischen der Lokali-sation des Primärtumors und der WHO-Klassifikation (Tab. 28). Auffal-lend war zum einen, dass sich von den 17 Tumoren im Rektum 12 (71%) im ENETS Stadium Ia befanden. Weiterhin war fast die Hälfte der als „andere“ bezeichneten Tumoren im WHO Stadium II (siehe Tab. 28). Tabelle 28: Alle Patienten eingeteilt nach WHO-Klassifikation versus Lokalisation des Primärtumors 1a, high differentiated tumor 1b, high differentiated carcinoma 2, low differentated carcinoma Gesamt Lokalisation Anzahl % Anzahl % Anzahl % Anzahl % Dünndarm 2 5% 35 90% 2 5% 39 100% Kolon 8 47% 4 24% 5 29% 17 100% Rektum 12 71% 1 6% 4 24% 17 100% Pankreas 15 31% 23 47% 11 22% 49 100% Andere* 3 16% 7 37% 9 47% 19 100% 40 28% 70 50% 31 22% 141 100% * Magen, Gallenblase, Leber, Ösophagus, CUP 5.13.3 Grading nach ENETS-Kriterien Die Mehrzahl der Tumoren, für die ein Grading vorlag, besaßen eine niedrige proliferative Aktivität (Grad 1) (Tab. 29). Tabelle 29: Einteilung der Tumoren nach ENETS Grading Grading Grade 1 Grade 2 Grade 3 Ersttherapie Jena n = 118 23 (55%) 13 (31%) 6 (14%) Alle Patienten n = 141 27 (51%) 18 (34%) 8 (15%) Die pathohistologischen Daten der 118 in Jena am Primärtumor operier-ten Patienten enthielt in 36% (42 Patienten) eine Information zum Grading (Mitosen/Ki-67-Index), während dies in 38% (52 Patienten) im Gesamtkollektiv der Fall war. 5.13.4 ENETS-TNM-System Es folgt die Einteilung nach ENETS TNM (Tab. 30-32), angefangen bei der T-Kategorie nach lokaler Infiltrationstiefe (Tab. 30), über das Aus-maß der Regionalmetastasierung (N-Kategorie) (Tab. 31) bis hin zur Fernmetastasierung (M-Kategorie) (Tab. 32). Tabelle 30: Infiltrationstiefe nach ENETS-TNM-System T- Kategorie (ENETS) T1 T2 T3 T4 Ersttherapie in Jena, n = 118 33 (33%) 20 (20%) 29 (29%) 18 (18%) Alle Patienten, n = 141 36 (30%) 23 (19%) 38 (32%) 22 (19%) Von den insgesamt 128 Patienten, bei denen eine T-Kategorie hätte er-hoben werden können, war bei 119 Patienten (93%) das T-Stadium be-kannt. In 13 Fällen war kein T-Stadium bestimmbar, da für die Lokalisa-tionen Ösophagus, Gallenwege und Leber keine TNM-Klassifikationen existieren und für CUP kein T-Stadium ausgesprochen werden kann. Tabelle 31: Regionale Metastasierung nach ENETS-TNM-System N-Kategorie N0 N1 Ersttherapie in Jena, n = 118 68 (62%) 41 (38%) Alle Patienten, n = 141 75 (58%) 54 (42%) In der Gruppe der primär in Jena behandelten Patienten war in 96% der Fälle (109 Patienten, exklusive vier Patienten mit CUP), in der Gesamt-gruppe in 95% der Fälle (129 Patienten, exklusive fünf Patienten mit CUP) die N-Kategorie bestimmbar. Tabelle 32: Fernmetastasierung nach ENETS-TNM-System M- Kategorie M0 M1 Ersttherapie in Jena, n = 118 73 (62%) 45 (38%) Alle Patienten, n = 141 82 (58%) 59 (42%) Es waren in beiden Gruppen zu allen Patienten Informationen zur Fern-metastasierung bekannt; CUP wurden als M1 gewertet. 5.13.5 ENETS-Stadium Aus dem ENETS-TNM-System lassen sich die prognostischen Stadien eins bis vier ableiten (Tab. 33). Tabelle 33: Stadieneinteilung nach ENETS Consensus Richtlinien ENETS Stadium n = 118 n = 23 n = 141 Stadium 1 30 (27%) 3 (13%) 33 (25%) Stadium 2 17 (15%) 2 (9%) 19 (14%) Stadium 3 17 (15%) 4 (17%) 21 (15%) Stadium 4 48 (43%) 13 (57%) 61 (46%) Bei 134 von 141 Patienten (95%) in der Gesamtgruppe war das ENETS Stadium bekannt, die restlichen sieben Patienten hatten Tumoren au-ßerhalb der Regionen des ENETS TNM Systems (Ösophagus, Gallengän-ge, Leber). 5.14 Zweitmalignome In unserem Kollektiv zeigten 20 von 141 Patienten (13%) vor-, bzw. zum Zeitpunkt der Diagnose des GEP-NET einen synchronen Zweittu-mor, davon hatten zwei einen zusätzlichen zweiten malignen Nebenbe-fund (Tab. 34). Von diesen Patienten waren 16 in Jena primär behandelt worden, vier außerhalb. Besonders häufig wurden GEPNET zusammen mit kolorektalen Adenokarzinomen (7) gefunden, wobei hier im eigen-tlichen Sinne der NET der „Nebenbefund“ war. Zusätzlich ist bei sechs der 141 Patienten im Verlauf ein metachroner Zweittumor bekannt ge-worden (Tab. 35 unten). Es fällt auf, dass besonders das Immunsystem als Ort metachroner Zweittumoren betroffen war (4 Patienten). Tabelle 35: Zweittumoren (grau: nicht in Jena am Primum Operierte) Zweittumorentität Diagnosezeitpunkt des 2. Tumors Prostatakarzinom 6 Jahre zuvor Malignes Hautmelanom 5 Jahre zuvor Magenkarzinom 5 Jahre zuvor Cervixkarzinom 3,5 Jahre zuvor Mycosis fungoides (Haut) 6 Monate zuvor Mundbodenkarzinom 3 Monate zuvor Endometriumkarzinom 2 Monate zuvor Nierenzellkarzinom Gleichzeitig Nierenzellkarzinom Gleichzeitig Nierenzellkarzinom (plus malignes Hautmelanom 12 Jahre zuvor) Gleichzeitig Nebenniereninzidentalom Gleichzeitig Prostatakarzinom Gleichzeitig Magenkarzinom Gleichzeitig Kolorektales Karzinom (Zäkum) Gleichzeitig Kolorektales Karzinom (Kolon) Gleichzeitig Kolorektales Karzinom (Kolon) (plus Prostatakarzinom 6 Jahre später) Gleichzeitig Kolorektales Karzinom (Sigmoid) Gleichzeitig Kolorektales Karzinom (Sigmoid) Gleichzeitig Kolorektales Karzinom (Rektum) Gleichzeitig Kolorektales Karzinom (Rektum) Gleichzeitig Plattenepithelkarzinom (Nierenbecken) 1,5 Jahre später Leberzellkarzinom 3 Jahre später Medulläres IgG-Plasmozytom 5 Jahre später Sekundäre AML (nach 5q) 6 Jahre später Non-Hodgkin-Lymphom 10,5 Jahre später B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom 11,5 Jahre später 5.15 Überleben Zum 31.12.2009, dem Ende der Nachbeobachtungsperiode dieser Ar-beit, waren noch 69 (49%) der 141 Patienten am Leben (Tab. 36). Tabelle 36: Überlebensstatus Primärtumor-resezierter Patienten (Jena) Überlebens-Status 31.12.09 Anzahl (n = 92) lebend (zensiert) 55 (60%) Verstorben 37 (40%) Die mediane Nachbeobachtungszeit nach Operation betrug für die 92 an einem primären Tumor operierten Patienten 78 Monate (Range 0-172 Monate). Die mediane Nachbeobachtungszeit nach Erstdiagnose für die 141 Patienten betrug 65 Monate (Range 0 – 385 Monate). 5.15.1 Überlebensraten in der Gesamtgruppe Abbildung 11: Beobachtete Überlebensraten aller Patienten (n=141) Von den gesamten 141 Patienten dieser Arbeit wurde jene in den Über-lebensvergleichen ausgespart, deren Informationen für das jeweilige Item fehlten; Überlebenszeitunterschiede beziehen sich auf einen beo-bachteten Zeitraum von 120 Monaten (Tab. 37). Tabelle 37: Überlebensraten nach fünf und zehn Jahren Merkmale für alle Patienten (n = 141) Merkmal Anzahl 5JÜR 10JÜR P Alle Patienten 141 66% 43% -- Alter Kleiner als 60 Jahre 73 74% 59% 0.001 Größer als 60 Jahre 68 58% 27% Geschlecht Männlich 79 57% 37% 0,022 Weiblich 62 78% 51% SEERS Local 62 85% 76% <0,001 Regional 21 68% 23% Distant 58 44% 13% WHO-Klassifikation Stad. 1a 40 100% 85% <0,001 Stad. 1b 70 66% 34% Stad. 2 31 26% 9% ENETS Grading *) G1 27 92% 64% <0,001 G2 18 48% 26% G3 8 0% -- ENETS TNM *) Stadium I 23 94% 88% <0,001 Stadium II 19 90% 72% Stadium III 21 68% 24% Stadium IV 61 44% 15% Resektionsstatus R0 84 84% 64% <0,001 R1/2 32 41% 10% Nicht reseziert 25 37% 19% Charlson-Comorbidity Score *) 0-1 85 76% 52% 0,009 >1 53 54% 30% ECOG 0-1 118 71% 50% <0,001 > 1 17 40% 0% Funktionalität *) Nicht-funktionell 108 59% 38% 0,02 Funktionell 33 90% 61% ENETS T-Kategorie *) T1 36 92% 80% <0,001 T2 22 69% 64% T3 38 56% 21% T4 22 51% 12% N-Kategorie *) N0 75 75% 63% <0,001 N1 54 58% 22% M-Kategorie M0 82 81% 64% <0,001 M1 59 45% 13% Tabelle 37: Fortsetzung Merkmale für alle Patienten (n = 141) Merkmal Anzahl 5JÜR 10JÜR P Größe des Tumors *) Kleiner 1cm 28 86% 86% <0,001 1-2cm 27 89% 49% Größer 2 cm 74 54% 29% Größe des Tumors *) = 2cm 55 87% 67% <0,001 >2cm 74 54% 29% Invasion Muscularis propria *) Ja 48 62% 36% 0,002 Nein 19 90% 90% *) Von den gesamten 141 Patienten, die kurativ behandelt wurden, wurden die Pati- enten im Überlebensvergleich ausgespart, für die Informationen über das jeweilige Item fehlten oder gemäß der Lokalisation des Tumors nicht definiert waren. Ein wichtiges Ergebnis dieser Arbeit ist, dass die R0-Resektion das Überleben der Patienten signifikant verlängerte (siehe Abb. 12). Die 5-Jahres-Überlebensrate der R0-resezierten Patienten betrug 86%, die 10-Jahres-Überlebensrate 71%. Abbildung 12: Beobachtete Überlebensraten aller Patienten nach der R-Klassifikation des Primärtumors (n=141) Das Ausmaß der Krankheitsausbreitung (SEERS), die Stadien der WHO-Klassifikation, die Stufen des ENETS TNM T-Score, vorhandene Regio-nalmetastasierung, vorhandene Fernmetastasierung, das Grading nach ENETS, die ENETS Stadien, die R0-Resektion, sowie der Tumordurch- messer waren alle signifikant mit Überlebenszeitunterschieden assozi-iert. Der ECOG-Score und Charlson-Comorbidity Score war dazu geeig-net, pro-gnostische Unterschiede vorherzusagen. Die Funktionalität der Tumoren war mit einem signifikant besseren Überleben assoziiert. Die Infiltration in die Muscularis propria, eines der Kriterien der TNM-Klassifikation nach ENETS sowie der WHO-Klassifikation, war ein signifi-kanter Parameter für die Prognose. Patienten, die älter als 60 Jahre waren, hatten eine signifikant schlech-tere Prognose als Patienten, die bei Erstdiagnose jünger als 60 Jahren alt waren, während Frauen eine signifikant bessere Prognose als Männer hatten. Eine Primärbehandlung in Jena oder außerhalb (p=0.437), synchrone Zweigmalignome (p=0.539), Symptome vs. Abwesenheit von Sympto-men bei Erstdiagnose des GEPNET (p=0.762), multiple oder solitäre Tumoren (p=0.851) sowie die Gabe von langwirksamen Somatostatin-analoga (p=0.959) hatten keinen signifikanten Einfluss auf das Überle-ben. Die funktionell aktiven Tumoren (33/141) zeigten zusammengenom-men ein statistisch signifikant besseres Überleben als die inaktiven Tu-moren (Abb. 15) in der Gesamtkohorte. Karzinoide hatten in der Ge-samtkohorte ein statistisch signifikant besseres Überleben als nicht-funktionelle GEPNET (p = 0,035). Insulinome hatten in der Gesamtko-horte ein statistisch signifikant besseres Überleben als nicht-funktionelle GEPNET (p=0,011). Es konnte kein prognostischer Unterschied zwi-schen Karzinoiden und Insulinomen entdeckt werden (p = 0,534). Die Gastrinome konnten hier nicht als Vergleichsgruppe im Überlebensver-gleich nach Funktionalität gebraucht werden, da ihre Fallzahl zu niedrig war (n=3). Die prognostischen Unterschiede waren in der Gruppe der R0-resezierten Patienten nicht reproduzierbar. Bei den Vergleichen nach Lokalisation (Tab. 28) zeigten die im Rektum gelegenen Tumoren eine bessere Prognose als Tumore in Dünndarm, Kolon, Pankreas oder Tumore anderer Lokalisationen (p=0,078 bzw. 0,049 bzw. 0,070 bzw. 0,056). Dies war vermutlich darauf zurückzu-führen, dass von den 17 Tumoren im Rektum 12 (71%) dem Stadium Ia zuzuordnen waren. 5.15.2 Überlebensraten nach R0-Resektion Die unten dargestellten Merkmale beziehen sich auf die R0-Resezierten Patienten, die in Jena initial am Primärtumor operiert worden waren (Tab. 38). Tabelle 38: Überlebensraten nach fünf und zehn Jahren Merkmale für alle kurativ resezierten Patienten (n = 84) Merkmal Anzahl 5JÜR 10JÜR p Alle Patienten 84 86% 71% -- Alter Kleiner als 60 Jahre 50 89% 75% 0,022 Größer als 60 Jahre 34 79% 48% Geschlecht Männlich 41 77% 55% 0,113 Weiblich 43 93% 72% SEERS-Klassifikation Local 54 89% 81% 0,004 Regional 19 78% 27% Distant 11 78% 26% WHO-Klassifikation Stad. 1a 35 97% 88% <0,001 Stad. 1b 42 79% 48% Stad. 2 7 57% 28% Grading *) G1 18 100% 66% <0,001 G2 11 56% 56% G3 2 0% - ENETS TNM *) Stadium I 30 93% 87% 0,002 Stadium II 16 94% 80% Stadium III 20 74% 26% Stadium IV 12 79% 44% Charlson-Comorbidity- Score *) 0-1 56 89% 71% 0.131 >1 27 77% 49% Tabelle 38: Fortsetzung Merkmale für alle kurativ resezierten Patienten (n = 84) Merkmal Anzahl 5JÜR 10JÜR p ECOG-Score *) -0-1 76 86% 68% 0,01 > 1 8 47% 0% Funktionalität *) Nicht-funktionell 65 81% 62% 0,152 Funktionell 19 100% 72% ENETS T-Kategorie *) T1 32 94% 81% 0,008 T2 16 88% 80% T3 19 70% 42% T4 9 89% 0% N-Kategorie *) N0 58 88% 78% 0.005 N1 24 79% 29% M-Kategorie M0 72 86% 68% 0,12 M1 12 92% 26% Größe des Tumors *) Kleiner 1cm 22 91% 91% 0,022 1-2cm 22 100% 58% Größer 2 cm 38 75% 52% Größe des Tumors *) = 2cm 44 95% 74% 0,012 >2cm 38 75% 53% *) Von den gesamten 84 Patienten, die kurativ behandelt wurden, wurden die Pati- enten im Überlebensvergleich ausgespart, für die Informationen über das jeweilige Item fehlten oder gemäß der Lokalisation des Tumors nicht definiert waren. Wie in der Gesamtkohorte konnten die WHO-Klassifikation und das Grading nach ENETS hochsignifikant Überlebenszeit trennen. Die ENETS Stadien, der ECOG-Score, die Stufen des ENETS TNM T-Score, vorhan-dene Regionalmetastasierung sowie der Tumordurchmesser und das Al-ter trennten alle prognostisch signifikant, allerdings weniger deutlich als in der Gesamtgruppe. Der Ort der Primärtumoroperation war in in der Gruppe der am Primär-tumor R0-Resezierten nicht geeignet, signifikante Überlebenszeitunter-schiede darzustellen (Abb. 13). Abbildung 13: Beobachtete Überlebensraten nach R0-Resektion des Primärtumors in Abhängigkeit vom Ort des Primäreingriffs (p=0,238). Das Alter (< oder = 60 Jahre) war prognostisch signifikant (Abb. 14), allerdings weniger deutlich als in der Gesamtgruppe (dort p = 0.001). Abbildung 14: Beobachtete Überlebensraten nach R0-Resektion des Primärtumors in Abhängigkeit vom Alter des Patienten bei Diagnosestel-lung (p=0,022). Ein schlechter Allgemeinzustand hatte einen signifikanten Einfluss auf das Überleben (Abb. 15). Abbildung 15: Beobachtete Überlebensraten nach R0-Resektion des Primärtumors in Abhängigkeit vom Allgemeinzustand (ECOG) bei Diag-nosestellung (p=0,001). Der Charlson-Score war bei den R0-Resezierten im Gegensatz zur Ge-samtgruppe (p=0.009) nicht dazu geeignet, prognostische Unterschie-de vorherzusagen (Abb. 16). Abb. 16: Beobachtete Überlebensraten nach R0-Resektion des Primär-tumors in Abhängigkeit von der Komorbidität (Charlson-Score) bei Di-agnosestellung (p=0,131). In der Gesamtgruppe war die funktionelle Aktivität dazu geeignet, Über-lebenszeitunterschiede vorherzusagen. Bei R0-resezierten Primärtumor-patienten war dieses Merkmal nicht prognoserelevant (Abb. 17). Abb. 17: Beobachtete Überlebensraten nach R0-Resektion des Primär-tumors in Abhängigkeit von der Funktionalität des Primärtumors (p=0,207). Die von der SEERS Database benutze Klassifikation war ein nützliches Tool für die signifikante Trennung von Überlebenszeiten nach Ausbrei-tungsgrad der Tumoren (Abb. 18). Abb. 18: Beobachtete Überlebensraten nach R0-Resektion des Primär-tumors in Abhängigkeit von der Stadieneinteilung nach SEERS (p=0,010). Wie in der Gesamtkohorte konnte die WHO-Klassifikation auch in der Untergruppe der R0-Resezierten Primärtumorpatienten hochsignifikant nach Überlebenszeit auftrennen (Abb. 19). Abb. 19: Beobachtete Überlebensraten nach R0-Resektion des Primär-tumors in Abhängigkeit der revidierten WHO-Klassifikation (p< 0,001). Die Stadien der 2006 und 2007 von der European Neuroendocrine Tu-mor Society publizierten TNM-Klassifikation waren dazu geeignet, signi-fikante Überlebenszeitunterschiede vorherzusagen (Abb. 20). Abb. 20: Beobachtete Überlebensraten nach R0-Resektion des Primär-tumors in Abhängigkeit des ENETS TNM-Systems (p=0,002). Die folgenden Faktoren waren in dieser Gruppe nicht prognostisch signi-fikant: Geschlecht (p=0,133) und die vorhandene Fernmetastasierung trennten nicht prognostisch signifikant (p = 0,12), ebenso nicht die In-filtration in die Muscularis propria (p=0,097). Eine Primärbehandlung in Jena oder außerhalb (p=0,238), synchrone Zweigmalignome (p=0,652), Symptome bei Erstdiagnose des GEPNET (p=0.907), multiple oder solitäre Tumoren (p=0.414) sowie die Gabe von langwirksamen Somatostatinanaloga (p=0.473) hatten wie in der Hauptgruppe keinen signifikanten Einfluss auf das Überleben. Die Gastrinome konnten nicht als Vergleichsgruppe im Überlebensver-gleich nach Funktionalität gebraucht werden, da sie in dieser Gruppe nicht vorkamen, und die Karzinoide konnten nicht getrennt ausgewertet werden, da Ihre Zahl zu gering war (n = 3). Die funktionell inaktiven NET hatten in der Gruppe der R0-resezierten Patienten keine signifikant schlechtere Prognose als die funktionell aktiven Tumoren (Insulinome und Karzinoide) zusammengefasst (p=0,152). 6 Diskussion 6.1 Vergleich nach Lokalisationen Die Klassifikation nach Williams & Sandler kann einen Überblick über Unterschiede in der Lokalisationsverteilung liefern (siehe Tab. 39 & 41). Ähnlichkeit hat unsere Patientenkohorte mit einer Serie von Pape et al. aus Berlin (Pape et al. 2008a), da auch bei uns die Vorderdarmtumoren überwiegen, an zweiter Stelle die Tumoren des Mitteldarms folgen und nur wenige Patienten mit NET des Dick- und Enddarms vorhanden wa-ren. Diese Verteilung lässt sich aus der großen Anzahl pankreatischer Tumoren in beiden Kollektiven herleiten, die von NET des Ileums gefolgt werden. Rothenstein et. al. beschreiben nicht die Lokalisationen, daher kann man im Zusammenhang nur vermuten, dass es dort mehr ileale NET (klassische Karzinoide) gab, da der Autor den Wandel vom klassi-schen „Karzinoid“-Begriff zum GEPNET beschreibt, und Karzinoide vor-nehmlich im Ileum vorkommen (Rothenstein et al. 2008). Bei Yildiz et. al. ist im Vergleich auffällig, dass vor allem Enddarmtumoren (31%) und gastrale (27%) NET dominieren, was mit der Anwendung endosko-pischer Techniken und geringerem Umfang großer Abdominalchirurgie (z.B. Whipple-Operationen, Leberteilresektionen) zu tun haben könnte (Tab. 39 & 40) (Yildiz et al. 2010). Tabelle 39: Williams & Sandler-Klassifikation in klinikbasierten Studien Williams & Sandler foregut midgut hindgut unbekannt andere Jena n = 141 46% 35% 14% 4% -- (Pape et al. 2008a) Berlin, n = 399 46% 37% 4,5% 10,5% 2% (Rothenstein et al. 2008) Toronto, n = 193 35% 40% 11% 14% -- (Yildiz et al. 2010) Istanbul, n = 86 43% 26% 31% -- -- Die Patienten aus Jena mit Tumoren von Ösophagus, Gallenwegen und Leber wurden in die Gruppe der Vorderdarm-Tumoren mit eingegliedert. Die Verteilung der Lokalisationen der verschiedenen Zentren unter-scheidet sich z.T. erheblich (Tab. 40). Tabelle 40: Lokalisationsverteilung in klinikbasierten Studien Organ Jena (Pape et al. 2008a) Berlin (Yildiz et al. 2010) Istanbul Gesamtgruppe n = 141 n = 399 N = 74 Ösophagus 1% 1% -- Magen 5% 10% 27% Pankreas 35% 27% 11% Duodenum 2% 27% 5% 36% Dünndarm: 12% Jejunum 1% 3% Ileum 24% 28% Appendix 6% 6% 9,5% Zäkum & Colon ascendens 4% 18% 3% 8% Colon: 20% 31% Colon transversum & Colon descen-dens & Sigmoid 2% 0,3% Rektum 12% 5% 11% CUP 4% 11% 9,5% Gallenwege 1 % n. beschrieben -- Leber 3 % 0,3% -- Es ist zu berücksichtigen, dass auch die Studie von Pape et. al. in den Prozentwerten Lokalisationen beinhaltet, die nicht auf die klassischen GEPNET-Lokalisationen beschränkt bleiben, wie Thymus und Lunge. In der Studie von Yildiz et. al. konnten nur die 74 von 86 Patienten be-schrieben werden, die nach Stadien eingeteilt wurden, da nur diese ge-nau nach Lokalisationen beschrieben wurden. Es ist schwer, epidemiologische Daten, wie beispielsweide die SEERS Database mit einem retrospektiven Sammelregister wie dem NET-Register Berlin zu vergleichen (Tab. 41). Auffällig ist, dass es eklatante Unterschiede gibt: So ist im Deutschen NET-Register der Vorderdarm sehr häufig Sitz der GEP-NET (45,2%), in Japan ist es der Dick- und Enddarm (60%) (Ito et al. 2010) und in den USA (Modlin et al. 2003) wiederum der Mitteldarm (35,5%). Allein diese Zahlen verdeutlichen, wie heterogen das Patientengut ist, selbst wenn man so große Kollekti-ve miteinander in Beziehung setzt, weil die Definition von dem, was man vergleicht („Karzinoide“ vs. gastrointestinale NET versus „GEPNET“) und der Verteilung auf die Lokalisationen, in denen diese vorkommen, sich sehr stark unterscheiden („Karzinoide“ so gut wie nie im Pankreas, gastrointestinale NET nach Ito et al. ohne Pankreas, gastroenteropankreatische NET rein definitionsgemäß zu einem großen Teil im Pankreas). Eigentlich müsste man Karzinoide immer gesondert als Subgruppe von GEPNET beschreiben, was aber, sichtet man die Lite-ratur, wegen der Neuheit der Definition GEPNET in der Vergangenheit nicht konsequent geschehen konnte, da Vergleichspopulationen in der Literatur fehlten. Wegen der niedrigen Zahl der Studien zum Thema GEPNET und um überhaupt einen Vergleich ziehen zu können, wurden „GEPNET“-Kollektive mit „Karzinoid“-Kollektiven verglichen. Dank der neueren Studien zum Thema GEPNET beschreiben alle Kollektive in Ta-belle 39, 40, 42 und 43 dezidiert „GEPNET“. Tabelle 41: Williams & Sandler-Klassifikation in epidemiologischen Sammelstatistiken Anzahl foregut midgut hindgut unbe-kannt an-dere (Ploeckinger et al. 2009) Deutschland 1263 45,2% 27,0% 6,5% 16,3% 4,8% (Ito et al. 2010) Japan 4406 30,4% 9,6% 60,0% -- -- (Modlin et al. 2003) USA 13715 33,7% 35,5% 18,0% 11,8% 1,2% Ito et al. sparen das Pankreas aus der Lokalisationsverteilung aus, der sonst generell zum Vorderdarm gerechnet wird. Die Werte für die Williams & Sandler – Einteilung für die Studie von Modlin et al. sind aus einem Paper von Pape et. al. entnommen worden. Es ist dabei anzumerken, dass hier Tumoren des Bronchialsystem im Vorderdarmwert mit enthalten sind (25.4%) (Pape et al. 2008a). Am auffälligsten ist, dass die prozentualen Anteile der Subpopulationen sehr unterschiedlich sind und jedes Krankenhaus bzw. jede Datenbank eine spezifische Auswahl an Patienten hat (Tab. 42). Während in der Wiener Studie von Niederle et al., die sich dezidiert mit gesammelten Fällen aus allen Krankenhäusern beschäftigt (nicht nur Universitätsklini-ken), z.B. 20,7% Patienten mit NET der Appendix vorhanden sind (Tab. 42), ist dieser Wert in den Studien der großen Universitätskliniken (Je-na, Berlin, Istanbul) durchgehend unter 10% (Tab. 40). Ein weiterer beispielhafter Unterschied sind die NET des Magens: während der Wert in Istanbul (27%, Tab. 40) und Wien (22,8%, Tab. 42) hoch ist, ist er in Deutschland (7,5%), Spanien (6.0%) und Frankreich (4.0%) verhält-nismäßig niedrig (Tab. 42). Tabelle 42: Tumor-Lokalisation in epidemiologischen Sammelstatistiken Organ (Niederle et al. 2010) n=285 Österreich (Ploeckinger et al. 2009) n=1200 Deutschland (Lombard-Bohas et al. 2009) n=668 Frankreich (Garcia-Carbonero et al. 2010) n=907 Spanien Ösophagus 0,3% 0,6% 0,4% -- Magen 22,8% 7,6% 5,1% 6,0% Pankreas 11,6% 32,7% 32,8% 33,7% Gallenwege & Leber 2,1% -- -- -- Duodenum 5,6% 6,8% Dünndarm & Kolon: 44,7% Appendix: 3,1% 3,5% Jejunum Jejunum-ileum: 15,8% Jejunum-ileum: 23,2% Jejunum-ileum: 15,6% Ileum Appendix 20,7% 3,3% 9,4% Colon 7,0% 5,8% 4,7% Rektum 14,0% 2,8% 1,9% 5,8% CUP / unbekannt -- 17,2% 12% 21,4% 99,9% 100% 100% 100,1% Bei Niederle et al. wurde von uns ein NET eines Meckel-Divertikels in den Dünndarm integriert. Bei Plöckinger et. al. wurde die Lunge als Lo-kalisation aus den ursprünglich im Paper genannten Prozentwerten herausgerechnet. Bei Lombard-Bohas et. al. wurden die Lokalisationen außerhalb des Digestivums aus den Prozentzahlen herausgerechnet. Diese Werte zeigen, dass eklatante Unterschiede zwischen den Patien-tenpopulationen von sowohl Universitätskliniken untereinander als auch zwischen Populationen der Länder insgesamt bestehen. Eine Erklärung aber, auf welcher Grundlage diese Unterschiede entstehen, lässt sich nur vermuten: Verbreitung diagnostischer und therapeutischer Techni-ken, Schwelle der Interventionsbereitschaft der medizinischen Systeme bei verschiedenen Subgruppen von Patienten („wait and see“ vs. Inter-vention bei Oberbauchbeschwerden oder thorakalen Beschwerden), un-terschiedliche Alterszusammensetzungen oder das Budget der Gesund- heitssysteme könnten unter anderem einen Einfluss haben. Auch gene-tische Faktoren und Umweltfaktoren sind möglich. 6.2 Vergleich nach Funktionalität In Jena ist der Anteil funktioneller Tumoren verglichen mit Gesamt-deutschland ähnlich (Ploeckinger et al. 2009), wobei wie in anderen Kol-lektiven Karzinoide zahlenmäßig deutlich gegenüber den anderen funk-tionellen Tumoren überwiegen (Tab. 43). Tabelle 43: Funktionelle Aktivität (epidemiologische und klinikzentrierte Studien) Jena Pape et al. 2008a, Berlin Ploeckinger et al. 2009, dt. NET-Register Garcia-Carbonero et al. 2010, Spanien Alle GEPNET 141 399 1263 907 Funkt. aktiv 33 (23%) 89 (30,5%) 259 (20,5%) 210 (24,6%) Karzinoid 17 (12%) 63 (21,5%) 115 (9,1%) 10% Insulinom 14 (9%) 8 (2,7%) 79 (6,3%) 67 (7,8%) Gastrinom 3 (2%) 15 (5,1%) 45 (3,5%) 37 (4,5%) VIPom 0 2 (0,7%) 5 (0,4%) 7 (0,8%) Glucagonom 0 1 (0,3%) 10 (0,8%) 13 (1,5%) In die Gruppe aus Jena wurden unter den „non-funktionellen“ Tumoren drei Tumoren eingruppiert, bei denen je ein Verdacht auf Gastrinom, Glukagonom und VIPom bestand, aber retrospektiv nicht genug Daten vorlagen, um diese mit ausreichender Sicherheit zu bestätigen. Die Abweichung der Häufigkeiten kann auch mit der Definition als Krite-rium für die Aufnahme in die Statistik zu tun haben, da z.B. einige Klini-ken erst eine vollständige „Whipple-Trias“ als „Insulinom-Syndrom“ de-finierten, was natürlich zu einer niedrigeren Anzahl von Insulinomen führt als bei Kliniken, die ein symptomatisches Insulinom ohne Vollbild als „Insulinom“ bzw. „Insulinom-Syndrom“ definieren (siehe Einlei-tungsteil 1.1 „Was sind GEPNET“, S.8, sowie Kap. 1.6.2 „Insulinom“, S.18). Ginge es nach einem Vollbild des Karzinoids, hätten wir aufgrund der Aktenlage nur wenige vollständige Syndrome zu bieten, allerdings ist diese Herangehensweise meines Erachtens nicht sinnvoll, da sich das Vollbild vieler Syndrome ja gerade erst mit der zunehmenden Größe der Tumoren und dem damit zunehmenden Ausstoß an Symptom-hervorrufenden Substanzen manifestiert und damit syndromale Früh-stadien ausgeschlossen werden müssten, die bei guter Diagnostik aber gerade häufiger vorkommen sollten. Wir haben sowohl Laborwerte, Kli-nik und Pathologie in die endgültige Diagnose einfließen lassen. Obwohl bei den kolorektalen GEPNET kein Karzinoid-Syndrom vorkam, waren bei fünf der 26 kolorektalen GEPNET (19%) rezidivierende, teils langfristige Diarrhöen in der Vorgeschichte beschrieben worden (Scherübl und Klöppel 2009). Eine alleinige Diarrhö ist ein sehr unspezi-fisches Symptom, auch bei gleichzeitigem Fund eines GEPNET, und eine einfache Diarrhö kam in einigen Fällen bei nicht konkordanten Labor-werten und untypischer Lokalisation vor; man sollte bei unspezifischer Diarrhö die Diagnose mit dem Labor (5-HIAA) absichern, um ein Karzi-noid-Syndrom auszuschließen. Der Grund für die Abwesenheit von Raritäten wie VIPom (Verner-Morrison-Syndrom), Glukagonom (nekrolythisches migratorisches Ery-them) und Somatostatinom ist unklar und kann auch daran liegen, dass diese Krankheitsbilder unerkannt blieben oder fehlgedeutet wurden und daher nicht als Syndrom eines verborgenen NET diagnostiziert wurden. Ein Tumor des Pankreasschwanzes im Kollektiv ist ein fragliches Glukagonom gewesen, bei dem sogar histologisch Glukagon grenzwertig positiv war und die m-RNA-in-situ-Hybridisierung für Proklukagon in der Mehrzahl der Fälle positiv ausschlug. Es wurde aber kein Glukagon im Labor angefragt und auch kein nekrolythisches migratorisches Erythem beschrieben; der Tumor wurde daher weiter als „nicht-funktionell“ ein-gestuft (van Beek et al. 2004, McGevna und Tavakkol 2010). Auffällig war, dass von außerhalb zu uns eingewiesene GEPNET-Tumoren nur in einem von 23 Fällen nicht funktionell aktiv waren. Dies zeigt zum einen, dass dem Universitätsklinikum Jena diese komplexen Krankheitsbilder überwiesen werden, zum zweiten legt es nahe, dass nicht-funktionelle GEPNET noch nicht ausreichend als spezifische Entität wahrgenommen werden. 6.3 Vergleich nach Stadien Unsere Ergebnisse nach WHO-Klassifikation sind mit denen von Pape et al. prozentual fast identisch (Pape et al. 2008b). In beiden Kollektiven war die dominante Gruppe die der hoch-differenzierten, niedrig-malignen neuroendokrinen Karzinome (Tab. 44). In Österreich finden sich hingegen vor allem gutartige neuroendokrine Tumoren (WHO Grad 1a), was die Autoren damit erklären, dass dort kleinere Krankenhäuser mit in die Studie einbezogen wurden. Die Idee ist, dass mehr Patienten einbezogen sind, die nicht an große Zentren weitergeleitet wurden, und diese Patienten zusammengenommen damit die wahre Verteilung der GEPNET in der Bevölkerung (mit geringerem „selection bias“) besser widerspiegeln. Tabelle 44: Vergleich der WHO-Klassifikation Autor Anzahl Stadium Ia Stadium Ib Stadium II Jena 141 40 (28%) 70 (50%) 31 (22%) (Pape et al. 2008b) 202 34 (27,6%) 63 (51,2%) 26 (21,1%) (Niederle et al. 2010) 285 175 (61,4%) 91 (31,9%) 19 (6,7%) Die WHO Klassifikation konnte in Jena in 141 Fällen (100%) bestimmt werden, in Berlin in 123 (60%) Fällen und in Österreich in 285 Fällen (100%). Auswärts Behandelte haben in Jena ein höheres WHO-Stadium mit po-tentiell bösartigeren Tumoren. Dies liegt vermutlich daran, dass diese Patienten in einem hohen Anteil wegen Metastasen nach Jena überwie- sen wurden und damit eine Selektion in die Richtung maligner Tumoren vorlag. Diese Art Selektion mag auch für das Gesamtkollektiv im Ver-gleich zur Gesamtbevölkerung zutreffen, da schwierige Patienten mit seltenen Krankheitsbildern zu Recht an Universitätskliniken weitergelei-tet werden. Insgesamt liegen die Zahlen nach ENETS-Stadium aus Jena nahe an den Zahlen eines großen tertiären Zentrum wie Berlin und weiter ent-fernt von den Zahlen einer nationalen Erhebung wie der hier aufgeführ-ten aus Österreich (Tab. 45). Tabelle 45: Vergleich nach Einteilung in ENETS Autor Anzahl Stadium I Stadium II Stadium III Stadium IV Jena 141 33 (24%) 19 (14%) (2a=13; 2b=6) 21 (15 %) (3a=3; 3b=18) 64 (47%) (Pape et al. 2008b), Berlin 202 29 (15,0%) 44 (22,8%) 36 (18,75%) 84 (43,5%) (Niederle et al. 2010), Österrreich 285 74 (40,9%) 43 (23,8%) 21 (11,6%) 43 (23,75%) Die Informationen zum ENETS-Stadium waren in Jena in 97% der Fälle (137 Patienten), in Berlin in 96 % (193 Patienten) und in Österreich in 64 % der Fälle (181 Patienten) vorhanden. 6.4 Vergleich nach Differenzierungsgrad Das „Grading“ der Tumoren nach ENETS Consensus Richtlinien ist signi-fikant mit dem Überleben der Patienten assoziiert (Strosberg et al. 2009). In Jena war von 53 Patienten (38%) das Grading bekannt, in Berlin bei 158 Patienten (40%), in Österreich bei 77 Patienten (27%). Im Vergleich mit anderen Deutschen Zentren stellt dies aber keine Be-sonderheit dar, wie ein Audit des Deutschen NET Registers zeigt. In die-sem kommt heraus, dass im gesamtdeutschen Durchschnitt der Prolife-rationsindex nur bei 450 von 1263 (36%) der Patienten erhoben worden war (Tab. 46) (Ploeckinger et al. 2009). Tabelle 46: Vergleich des pathohistologischen Gradings der GEPNET Autor Anzahl Grad 1 Grad 2 Grad 3 Jena 141 51% (27) 34% (18) 15% (8) (Pape et al. 2008b) 202 27,8% (44) 53,8% (85) 18,4% (29) (Niederle et al. 2010) 285 59,7% (46) 31,2 % (24) 9,1 % (7) (Ploeckinger et al. 2009) 1263 30,4% (137) 51,1% (233) 18,4% (83) Unsere Verteilung war bei diesen ausgewählten Fällen im Vergleich mit dem NET-Register eindeutig in Richtung Grad-1-Tumoren verschoben (51% versus 30 %) (Ploeckinger et al. 2009). Die meisten Tumoren mit einem Grad 1 waren in absteigender Häufig-keit in Pankreas und Dünndarm zu finden. Die G3-Tumoren waren am häufigsten im Pankreas und im Kolon anzutreffen. Am Universitätsklini-kum Jena sind Pankreas-Operationen überdurchschnittlich oft durchge-führt worden und Pankreas-NET damit wie auch in anderen universitä-ren Zentren überrepräsentiert (Couvelard und Sauvanet 2008) 6.5 Vergleich nach synchronen Zweittumoren Die Rate der synchronen Zweittumoren ist der aus Toronto beschriebe-nen recht ähnlich (siehe Tab. 47). Zweittumoren waren bei den Jenaer Patienten vor allem im Gastrointestinaltrakt sowie im Urogenitaltrakt angesiedelt. Die hohe Rate der Zweittumoren im Kolon hat vermutlich damit zu tun, dass die NET häufig als Nebenbefunde bei einer primären Operation eines Kolon-Karzinoms aufgefunden wurden. Tabelle 47: Vergleich nach Auftreten von Zweittumoren bei GEPNET-Diagnose Autor Synchrone Zweitmalignome Häufige Lokalisationen Jena 14 % (20/141) Kolon (5), Prostata (3), Niere (3), Rektum (2), Magen (2), Hautmelanom (2) (Pape et al. 2008a) 7,1% (28/295) Prostata (9), Niere (4), Kolon (3),Brust (3) (Rothenstein et al. 2008) 13,0 % (25/193) „gastrointestinal“, „genitourinary“ In der Studie von (Pape et al. 2008a) bezieht sich die Zahl der „syn-chronen“ Zweitmalignome (7,1%) auf Tumoren, die gleichzeitig mit dem NET oder nach der NET Diagnose entdeckt wurden. 6.6 Vergleich nach R0-Resektionen Der Vergleich mit Berlin zeigt fast identische Zahlen für den Anteil R0-Resezierter (Tab. 48) (Pape et al. 2008a). In Berlin wurde bei 61,7 % der Operierten eine kurativ intendierte Ope-ration durchgeführt. In Jena wurden 85,4 % der Patienten in kurativer Absicht operiert, darunter befanden sich auch 6 Patienten mit kurativer intendierter Metastasenentfernung und eine Metastasen-Thermoablation nach auswärtiger R0-Resektion des Primums. In Toronto wurde bei NET nur in 54 % der Patienten irgendeine Art von Operation durchgeführt, was auf der Annahme der vermeintlichen Semimalignität der Karzinoide beruhte, welche die Autoren als Ergebnis ihrer Arbeit verwerfen (Rothenstein et al. 2008). Diese Arbeit belegt, dass eine Resektion die Überlebensrate verlängert (p = 0,001). Auch andere Autoren unterstreichen die chirurgische The-rapie als primäre und kurative Therapieoption GEPNET (Oberg 2005, Modlin et al. 2008, Klöppel et al. 2009) Tabelle 48: Chirurgische Ergebnisse Autor Kurative Intention R0-Resektion Medianes Follow-Up Medianes Überleben Jena n =141 85,4% 72% (72/100) 65 Monate 104 Monate *) 115 Monate **) (Pape et al. 2008a), Berlin n = 399 61,7% 72 % (139/193) 25 Monate Keine Angabe *) 169 Monate **) (Rothenstein et al. 2008), Toronto n = 193 54% ***) -- 22,6 Monate 79 Monate (alle Pat.) *)geschätzt für alle Patienten); **) geschätzt für NET-assoziiertes Ableben; ***) jed-wede Operation, kurative plus palliative Intention Die Angabe der R0-Resektionsrate bezieht sich für Jena allein auf die in Jena operierten Patienten. Die auswärts am Primum operierten Patien-ten sind hier nicht mit einbezogen worden, sehr wohl aber die in Jena kurativ an Metastasen operierten Patienten. Selbst bei mehreren Metastasen in einem solitären Organ ist nach gän-giger Meinung bei deren vollständiger Resektion bei GEPNET von einer kurativen Intention auszugehen (Seeber und Strumberg 2006). Einige unserer Operationen, die lokal am NET kurativ hätten eingestuft werden können, da sie ohne Residualtumor reseziert worden waren, waren nicht als solche zu werten, da ein maligner Zweittumor anwesend war, was leider den R-Status verschlechtern musste (R2) (Wittekind 2007). 6.7 Vergleich nach Charlson Comorbidity Score Der Vergleich der Werte zwischen Toronto und Jena zeigt ähnliche Da-ten mit einer Verschiebung zu höheren Charlson-Scores in Jena, so dass in Jena also mehr Patienten mit Zusatzerkrankungen behandelt wurden (siehe Tab. 49). Dies ist bei ähnlichem Altersdurchschnitt ein markanter Unterschied in den Studienpopulationen. Tabelle 49: Altersadjustierter Charlson-Comorbidity-Score Autor Anzahl 0 1 2 3+ Jena 138 82 (59%) 3 (2%) 9 (7%) 44 (32%) (Rothenstein et al. 2008) 193 137 (71.0%) 10 (5.2%) 13 (6.7%) 33 (17.1%) Am Uniklinikum Jena war in 98% der 141 Patienten der Charlson Comorbidity Score zu eruieren, in Toronto in 100% der 193 Patienten. Diese Daten geben Anlass zu der Frage, wie wichtig es ist, die Komorbiditäten der Patienten in die Therapieentscheidung mit einfließen zu lassen. Es muss immer ein Abwägen sein, welchem Patienten man sich mit langjähriger klinischer Erfahrung und gleichzeitig wissenschaft-lich verifizierten Scores wie dem Charlson Comorbidity Score auch chi-rurgisch zuwendet. 6.8 Vergleich nach Immunhistochemie In der folgenden Gegenüberstellung der immunhistochemischen Nach-weise werden nur die GEPNET, welche in Jena primär behandelt wurden, betrachtet (n = 118). Es gibt leider nur sehr wenige Studien, die über diese Merkmale detaillierte Angaben machen (Tab. 50). Tabelle 50: CgA und Synaptophysin-positive Histologien bei GEPNET Autor Anzahl Chromogranin und/oder Synaptophysin-Positivität Uni-Klinikum Jena 118 89% (105/118) (Pape et al. 2008a), Berlin 399 100% (399/399) Pape et al. definierten CgA- und/oder Synaptophysin-Positivität als Ein-schlusskriterium in ihrer Studie mit 399 Patienten (Pape et al. 2008a). Yildiz et. al. zum Beispiel erwähnen zwar beiläufig im Methodenteil, dass die Chromograninfärbung in der histologischen Aufarbeitung der Präpa-rate ihrer Patienten durchgeführt wurde, sparen diesen Fakt aber sonst komplett aus, Synaptophysin wird nicht einmal erwähnt (Yildiz et al. 2010). 6.9 Vergleich der Überlebensraten Die GEPNET sind eine heterogene Gruppe mit einem je nach Studie un-terschiedlichen Casemix. Wir haben unsere Kohorte nach Überlebenszeit analysiert und sie mit anderen publizierten Kohorten verglichen (Tab. 51). Tabelle 51: Vergleich der Überlebensraten nach GEPNET-Diagnose ´ Autor Anzahl Patienten 5-JÜR 10-Jahres-Überleben Medianes Überleben Uni-Klinikum Jena 141 66% 43% 104 Monate *) (Pape et al. 2004) 254 57,1% -- 114 Monate*) (Pape et al. 2008a) 399 78 % 63 % 169 Monate **) (Rothenstein et al. 2008) 193 58 % -- 79 Monate *) (Garcia-Carbonero et al. 2010) 907 75,4 % -- 120 Monate *) *) alle Patienten, **) kurative Intention Die 5-Jahres-Überlebensraten der Studien für alle Patienten schwanken zwischen 57% und 78%, die medianen Überlebensraten 79 und 120 Monaten (Tab. 51). Untersucht man die Zusammensetzung des Patientengutes der ver-schiedenen Studien nach unterschiedlichen Lokalisationen der Tumoren, ihrer Gradings, ihrer Stadien, der Alterszusammensetzung, den Komorbiditäten, so findet man (vergleiche Tab. 39-50), dass diese Kol-lektive anhand vieler Variablen voneinander abweichen. Von daher sind die Überlebenszeitunterschiede plausibel erklärbar: GEP-NET-Patienten zusammengenommen sind eine sehr heterogene Gruppe und unter-scheiden sich stark, je nach Land und Zentrum und Zeitpunkt der Be-obachtung (siehe Berlin 2004 vs. 2008, Tab. 51). Gründe für bessere Ergebnisse könnten sein, dass . mehr gutartige GEPNET vorhanden waren, . vermehrte Aufmerksamkeit zu früherer Diagnose und niedrigeren Stadien führte, . die Überlebenszeit wegen (chirurgischer) Expertise auf dem Ge-biet erhöht war. Das Ergebnis hängt also vom Casemix ab. Die Lokalisation an sich hat bei NET weniger Einfluss auf die Überlebensrate als bei konventionellen Karzinomen (vergl. Tab. 37 & 38 ff.). Beispielhaft sei erwähnt, dass NET des Magens vom Typ I sehr lange leben, während bösartige, weit fort-geschrittene neuroendokrine Karzinome vom Typ 4 gleicher Lokalisation hier miserable Überlebenszeiten aufweisen (Rappel et al. 1995, Rappel et al. 1996). Vielmehr sind die Stadien und deren Inhalte maßgebend für eine prognostische Trennschärfe (vergl. Tab. 37 & 38 ff). 7 Zusammenfassung Die Darstellung einer übergreifenden Entität „GEP-NET“ wird von eini-gen Autoren kritisch gesehen und mit der Forderung verknüpft, endo-krine Tumoren des Gastrointestinaltraktes (klassisch als „Karzinoide“ bezeichnet) und endokrine Tumoren des Pankreas aufgrund unter-schiedlicher genetischer Profile als separate Entitäten zu betrachten (Zikusoka et al. 2005, Oberg 2009). Trotz kontroverser Ansichten über die genaue Definition der Entität GEPNET, der Heterogenität der Tumoren in den Kollektiven und der ein-geschränkt aussagefähigen Ergebnisse unserer eigenen Arbeit (Retrospektivität, geringe Fallzahl) ist es meines Erachtens sinnvoll, diese Tumoren als GEPNET in Zukunft nach einem TNM-System zu be-werten, da die ENETS-TNM-Stadien prognostisch relevant sind. Bisher fehlten Veröffentlichungen mit der nötigen Patientenzahl, um eine breite Verwendung des ENETS-TNM zu befürworten. Diese liegen nun aus dem gleichen Zentrum vor (Charité Berlin), das auch das Deutsche NET-Register aufgebaut hat (Pape et al. 2008b, Jann et al. 2011). Mit diesen Studien ist eine prognostische Trennschärfe der Stufen der ENETS TNM bewiesen. Unsere eigenen Ergebnisse unterstreichen dies (siehe Tab. 38 und Abb. 20). Die breite Akzeptierung der TNM Richtlinien für neuroendokrine Tumo-ren in der Fachwelt wäre ein großer Schritt in Richtung einer standardi-sierten Patientenbehandlung. Der erste Schritt ist durch die Aufnahme einer zusammengefassten Version des ENETS TNM Systems in Form ei-ner offiziellen TNM-Klassifikation der „Union for International Cancer Control“ (UICC) erfolgt (Wittekind und Meyer 2010). Die Anstrengung des Deutschen NET-Registers, die Daten der größten deutschen Behandlungszentren zusammen zu führen und diesen Zen-tren Hilfestellungen für standardisierte Behandlungsalgorithmen anzu-bieten, ist ein Schritt in die richtige Richtung (Ploeckinger et al. 2009). Die „ENETS Guidelines for the Standard of Care“ sind in diesem Zu-sammenhang eine zusätzliche Hilfestellung (Klöppel et al. 2009). Es konnten durch diese Arbeit insgesamt 107 Patienten aus Jena retro-spektiv in das deutschlandweite NET-Register eingebracht werden (Auf-nahmedatum definitionsgemäß ab 01.01.1999). Jena ist damit eines der nachgewiesenermaßen größten Behandlungszentren für GEPNET in Deutschland (Ploeckinger et al. 2009) (siehe auch Abbildung 8, S. 36). Es bestehen in Deutschland noch Defizite in den Versorgungsstandards, wie die niedrige Anzahl vorhandener KI-67- bzw. Mitosen-Indices bei-spielhaft aufzeigt, die zur schnellen Eingruppierung der Tumoren in das prognoserelevante TNM-System notwendig wären (Ploeckinger et al. 2009). Zukünftige Ziele müssen vor allem sein, die Anwendung der schon be-stehenden TNM-Klassifikation und der durch die ENETS vorgeschlagenen Behandlungspfade praktisch einzuführen und diese Standards in der Kli-nik jedem zugänglich zu machen, z.B. durch schnell einsehbare (elekt-ronische) Ordner mit Richtlinien und Behandlungspfaden. Um eine standardisierte Vorgehensweise in Diagnostik, Therapie und Nachsorge nach den ENETS Richtlinien zu erreichen und eine Eingrup-pierung in das TNM-System zu gewährleisten, bedarf es eines interdis-ziplinär tätigen Netzwerkes kooperativ im Team tätiger Ärzte aus unter anderem Chirurgie, Endokrinologie, Onkologie, Pathologie, Radiologie und biochemischer Forschung, wie dies im interdisziplinären „GEP-NET Jena" realisiert wurde. Die Versorgungsqualität auf diesem Standard aufrecht zu erhalten und auszubauen wird in Zukunft wegen der Dichte und Komplexität der Informationen zu diesem seltenen Krankheitsbild in den Händen von erfahrenem Personal an universitären Zentren mit ho-her fachlicher Expertise für GEPNET am besten möglich sein. 8 Literatur- und Quellenverzeichnis Anlauf M, Perren A, Klöppel G. 2007a. Endocrine precursor lesions and microadenomas of the duodenum and pancreas with and without MEN1: criteria, molecular concepts and clinical significance. Pathobiology, 74 (5):279-284. Anlauf M, Garbrecht N, Bauersfeld J, Schmitt A, Henopp T, Komminoth P, Heitz P, Perren A, Klöppel G. 2007b. Hereditary neuroendocrine tumors of the gastroenteropancreatic system. Virchows Arch, 451 Suppl 1:S29-38. Ardill J. 2008. Circulating markers for endocrine tumours of the gastroenteropancreatic tract. Ann Clin Biochem, 45 (Pt 6):539-559. Arnold R. 1997. [Carcinoid tumor--a questionable entity?]. Chirurg, 68 (2):132-135. 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Ärztliche Prüfung Studiengesamtnote 2,5 (gut) 05/2010-07/2010 PJ Nephrologie (Split-Tertial 2/2), Universitätsklinikum Jena 03/2010-05/2010 PJ Nephrologie (Split-Tertial 1/2), Otago School of Medicine, Wellington, Neuseeland 12/2009-03/2010 PJ Urologie, Universitair Medisch Centrum Groningen, Niederlande 08/2009-12/2009 PJ Gefäßchirurgie, Universitätsklinikum Jena 03/2008-09/2008 Datenerhebung zur Dissertation 08/2007-02/2008 Erasmus, Rijksuniversiteit Groningen, Niederlande seit WS 2003 Studium Humanmedizin, Friedrich-Schiller-Universität Jena, Thüringen Zivildienst 08/2002-07/2003 Vorwerker Heime Lübeck, Arbeit in Behindertenwohngruppe Schulausbildung 2002 Allgemeine Hochschulreife (Abitur) 07/1999-06/2000 Madison County High School, Berea/KY, U.S.A. 1992-2002 Integrierte Gesamtschule Bad Oldesloe 1988-1992 Stadtschule Bad Oldesloe Jena, den Unterschrift Danksagung Mein ausgesprochener und besonderer Dank gilt insbesondere meiner Betreuerin, Frau PD. Dr. med. habil. Annelore Altendorf-Hofmann. Durch Ihre sehr gute Betreuung war es mir möglich, meine Dissertation nicht nur erfolgreich abschließen, wofür ich mich zu großem Dank ver-pflichtet fühle, sondern konnte mit diesem für mich spannenden und als sinnvoll empfundenen Thema auch einen Einblick bekommen, wie stark Wissenschaft mit stetiger Sorgfalt, unnachgiebigem Fleiß und zuneh-mender Erfahrung zusammenhängt. Wie große Freude wissenschaftli-ches Arbeiten und Lehren einem Menschen bereiten kann, konnte ich hier erfahren. Danken möchte ich auch Herrn Prof. Dr. med. U. Settmacher, Chefarzt der Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Gefäßchirurgie des Universitäts-klinikums Jena, für die Ermöglichung der Promotion unter der Schirm-herrschaft seiner Abteilung. Zudem danke ich den Mitgliedern des „GEPNET-Jena“, insbesondere Frau Dr. med. C. Wurst, Herrn OA PD Dr. med. habil. Th. Knösel, Herrn Prof. Dr. U.-A. Müller, Herrn Dr. med M. Freesmeyer, Herrn Dr. med. L.-O. Mügge und Herrn Prof. Dr. S. Schulz, von denen ich in den Sitzungen eine Menge lernen konnte und die mich bei notwendigen Anfragen tatkräftig unterstützt haben. Vielen Dank an die Mitarbeiter des Tumorzentrums Jena, insbesondere Frau Lind (Sekretariat) und Frau Burger (Krebsregister), die mir in den anstrengenderem Phasen meiner Datenerhebung Mut gemacht haben. Meinen Eltern Jürgen und Carmen Nowottny, geb. Droege, danke ich für Ihre endlose Liebe, meiner Schwester Eva für konstruktiven Diskurs, meinem Großvater Gerhard Nowottny für seine stete Ermutigung. Ich danke meiner Jenaer Gemeinde und meinen drei Brüdern im Glau-ben, Andreas, Felix und Daniel, für die Familie und Gemeinschaft, die sie mir durch mein Studium in Thüringen waren. Und ich danke Gott in Jesus Christus für jeden Tag, den ich lebe, jeden Schritt, den ich gehen darf und bin auf ewig dankbar für seine Treue zu mir. Trust in him at all times; ye people, pour out your heart before him: God is a refuge for us. Selah. Surely men of low degree are vanity, and men of high degree are a lie: to be laid in the balance, they are alto-gether lighter than vanity. - Bible, King James Version, Psalm 62, Verse 8 + 9 God zorgt voor mijn redding en redt ook mijn eer. Hij is mijn sterke rots. Alleen bij God kan ik altijd schuilen. Hij beschermt mij. Volk, stel altijd uw vertrouwen alleen op Hem. Vertel Hem alles en houd niets voor Hem verborgen. Bij God kunnen wij altijd schuilen. Hij beschermt ons. - Bijbel, Het Boek, Psalm 62, Vers 8 + 9 Auf Gott ruht mein Heil und meine Ehre; der Fels meiner Stärke, meine Zuflucht ist in Gott. Vertraue auf ihn allezeit, o Volk, schüttet euer Herz vor ihm aus! Gott ist unsere Zuflucht. (Sela.) - Bibel, Schlachter (2000), Psalm 62, Vers 8 + 9 Ehrenwörtliche Erklärung Hiermit erkläre ich, dass mir die Promotionsordnung der Medizinischen Fakultät der Friedrich-Schiller-Universität bekannt ist, ich die Dissertati-on selbst angefertigt habe und alle von mir benutzten Hilfsmittel, per-sönlichen Mitteilungen und Quellen in meiner Arbeit angegeben sind, mich folgende Personen bei der Auswahl und Auswertung des Materials sowie bei der Herstellung des Manuskripts unterstützt haben: PD Dr. med. habil. A. Altendorf-Hofmann, die Hilfe eines Promotionsberaters nicht in Anspruch genommen wurde und dass Dritte weder unmittelbar noch mittelbar geldwerte Leistungen von mir für Arbeiten erhalten haben, die im Zusammenhang mit dem Inhalt der vorgelegten Dissertation stehen, dass ich die Dissertation noch nicht als Prüfungsarbeit für eine staatli-che oder andere wissenschaftliche Prüfung eingereicht habe und dass ich die gleiche, eine in wesentlichen Teilen ähnliche oder eine andere Abhandlung nicht bei einer anderen Hochschule als Dissertation eingereicht habe. Jena, den Eckart Nowottny